二代杂交捕获技术在宫颈癌早期筛查中的临床价值研究
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【摘要】研究证实，HPV与宫颈癌及癌前病变关系密切。HPV持续感染，是宫颈癌发生的主要危险因素，以及对HPV检测方法进行比较。HC2检测是高危型HPV的诊断标准。
【关键词】人乳头瘤病毒(HPV)；子宫颈癌；HC2检测的优越性
【中图分类号】R737.33【文献标识码】B【文章编号】1007-8231(2011)05-0088-02
宫颈癌是仅次于乳腺癌的最常见的妇女恶性肿瘤。在发展中国家，宫颈癌发病率在女性生殖道系统恶性肿瘤中高居首位。全世界每年大约有510000例的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的9.8%。而且其中78%的病例发生在发展中国家。我国每年新发病例约10万，占世界宫颈癌新发病例的1/4。近年来我国宫颈癌患者的数量逐渐上升，且呈年轻化趋势。已经HPV感染，特别是高危型HPV感染，是宫颈癌发生发展的必要因素。宫颈癌的发生发展，是一个由渐变到突变的过程。从宫颈癌前病变，发展到宫颈癌，大约是10年时间。由于宫颈癌有较长的癌前病变阶段，因此可以使宫颈癌得到早期诊断。从而对于降低宫颈癌发生率，具有重要价值。大量的流行病学和分子生物学的研究资料显示，高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染，与宫颈癌及癌前病变有密切关系。是宫颈癌的主要危险因素。如何进行有效的检测及预防，是本文的主要综述。
1HPV的分子生物特性及致癌机制
1.1 HPV的分子生物学特性。
HPV是一类特异感染人的皮肤和粘膜的双链闭合环状DNA病毒，具有很强的嗜上皮性，高度的组织特异性和宿主特异性，在人和动物中分布广泛。HPV-DNA编码5-8个开放阅读框架，依次为E6、E7、E1(E8)、E2、E4(E3)、E5。具有参与病毒DNA的复制，转录，翻译，调控和细胞转化等功能，E1涉及HPV-DNA的复制， 在病毒开始复制中起重要作用。E1的突变能够导致病毒基因组织的破坏。E2涉及病毒DNA转录的反式激活。E4与病毒成熟胞质蛋白有关。E5编码一种与细胞转化有关的小蛋白。E6蛋白在E6相关蛋白的介导下与P53蛋白结合，导致P53降解失活。E7与Rb蛋白结合使其失活。E6和E7蛋白与HPV致癌的关系极为密切。
1.2HPV的致癌机制。
HR-HPV E6,E7基因编码的E6，E7原癌蛋白是导致宫颈癌的重要原因。HR-HPV E6蛋白通过E6-Ap能特异性结合P53蛋白，促使P53蛋白降解失活，启动细胞周期，抑制细胞凋亡，使细胞过度增殖而导致肿瘤的发生。E7蛋白与Rb蛋白结合使E2F和Rb复合物解离，从而使E2F发挥转录因子的作用。转录CA期进入S期所需基因，使细胞周期失控而发生永生化。研究发现，HR-HPV E7蛋白同Rb的结合能力比低危型HPV E7蛋白高5-10倍。
2HPV型别与宫颈癌的关系
从20时纪70年代Zur.Hausen教授提出HPV可能与宫颈癌的发生有关的设想后，研究表明99.7%以上的宫颈癌组织中，存在HR-HPV。而在HPV感染的人群中，仅有2%的感染者最终发展为宫颈癌。宫颈癌的发生，被认为是持续反复的HPV感染并合并其他因素的结果。HPV持续感染，能够提高宫颈癌风险的250倍。
HPV是人类致瘤病毒中最具多样性的一种。其中发现有35种型别与生殖道感染有关。约20种与肿瘤有关。生殖道感染的HPV，根据恶性肿瘤的发病率及致癌性可分为高危型和低危型两类。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68 等13种型别被认为是HR-HPV(高危型)，与宫颈癌的发生密切相关。尤其是HPV16 和HPV18型。而HPV6、11、40、42、43、44等是低危型。低危型与生殖道湿疣等良性病变及宫颈上皮内低度病变相关。对宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16 和HPV18型感染率最高。HPV58.52在中国妇女中检测率最高。1999年由LABC组织在10各国家进行了针对引起浸润性宫颈癌的HPV类型的调查，组织学确诊为宫颈癌的1035万例中，由99.7%发现HPV-DNA阳性。其中HPV类型主要是HPV16(53%)和HPV18(15%).几乎所有流行病学调查和实验室研究数据均表明，HR-HPV与子宫颈癌高度相关，是子宫颈癌的发生的首要病因。
临床敏感度的验证。采用不同研究设计和临床终点指标，在发现与HR-HPV有关的临床感染，不典型增生，癌前病变和宫颈癌方面，大量研究都证实了HC2方法的敏感性。还有些研究采用各种不同的，以PCR为基础的检测方法，与HC2检测直接进行比较。但通过26个已有研究的比较结果，可以明显看出，HC2方法在临床敏感度的优越性。因为有临床验证的阳性判定标准，在癌前病变方面，HC2方法的平均敏感度高达94%。而PCR方法的平均敏感度只有82%。HC2这种稳定的临床敏感性，使其不仅适用于分诊时的风险评估，同时适用于宫颈癌的初筛。
5临床判定标准帮助癌症风险的评估
作为一个检测方法，必须有一个可靠临床制定标准，用以发现能够引起临床高度病变的HPV感染。而不是单纯检查HPV -DNA的存在。HC2以5000个病毒DNA拷贝为临床判定标准，大于这个拷贝含量的定义为阳性。意味着有临床病变存在的可能。而PCR方法缺少这样一个阳性诊断值。因为高危型HPV感染能否导致宫颈癌，除了与病毒持续感染有关，还取决于病毒DNA的含量。临床上，一过性HPV感染或病毒含量过低不足以导致细胞发生改变，这些患者使用PCR方法检测的结果很可能为假阳性，进而造成临床上的“过度治疗”，如不必要的诊断性锥切术。
另外，除了能客观诊断真正有罹患宫颈癌可能的高风险患者外，HC2方法的优势还在于其阴性结果的准确性， HC2 HPV检测的阴性预测值(NPV)100%。如为阴性，在检测的时候及随后的几年内，其罹患感染高危型HPV而引发的宫颈高度病变的风险几乎为零。
6总结
事实和数据都表明，采用HC2方法检测高危型HPV用于宫颈癌的初筛和分流具有显著优越性，而且HC2方法是常规高危型HPV诊断的世界标准。目前，宫颈癌的发病率有逐年上升和年轻化的趋势。宫颈癌理论上是可以预防的，但是缺乏有效的预防措施。公众关注的焦点过度集中于两种HPV疫苗，从而忽视了宫颈癌的早期筛查，包括在健康策略的探讨中。但是，即使疫苗能够广泛使用，也应该进行宫颈癌的早期筛查。因为我国目前接受宫颈癌的初筛人群比例还很低，而且较多还采用巴氏涂片进行早期筛查。巴氏涂片检测的敏感性只有50%左右。所以，如何提高HC2预防性筛查中的使用 ......
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