吲哚美辛微囊的研制(1)
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【摘要】以明胶-阿拉伯胶为嚢材,用复凝聚法制备吲哚美辛载药微囊。通过比较不同条件下制得的微囊样品的外形、粒径分布、包封率初步确定复凝聚法制备吲哚美辛微囊的最佳制备工艺条件。结果显示,成囊pH为3.8,芯壁比为1:1,壁材总浓度为1%,搅拌速度为300r/min时,制得的吲哚美辛载药微胶囊外形圆滑,粘连较少,粒径分布合适,平均包封率达89.0%。
【关键词】吲哚美辛;微囊;复凝聚法;包封率
【中图分类号】R944.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)12-037-3
吲哚美辛(Indomethacin,IN)是一种传统的非甾体抗炎药(Nonsteraidal anti-inflammatoey drugs,NSAIDs),具有强大的镇痛、消炎作用,药效为保泰松的25倍,解热作用强于阿司匹林(Aspirin),镇痛作用为阿司匹林的10倍[1]。IN用于临床治疗已经有半个世纪的历史,在临床上用途广泛,并且越来越多的新用途被人们发现。目前IN主要用于风湿病的治疗,特别是强直性脊柱炎的治疗。
然而IN不良反应非常严重且普遍,所以一般临床上仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。其不良反应可归纳为:消化系统不良反应;中枢神经系统不良反应;循环系统不良反应;血液系统不良反应以及泌尿系统不良反应。其中消化系统的不良反应发生率最高。
本研究将吲哚美辛微囊化,制得具有缓释效果的吲哚美辛载药微囊,减少吲哚美辛的用药次数,稳定吲哚美辛的血药浓度,从而明显减小吲哚美辛的不良反应。
1材料和仪器
1.1药品与试剂
吲哚美辛(浙江海洋学院食品与药学学院提供);明胶(化学纯,国药集团化学试剂有限公司,F20070702);阿拉伯树胶粉(化学纯,广东汕头西陇化工厂,0610061);混合磷酸盐缓冲液(上海爱建德固赛引发剂有限公司,060
801);无水乙醇(分析纯,安徽生物化学有限公司,批号0612073604)。
1.2仪器
UV2100型紫外可见分光光度计(北京莱伯泰科仪器有限公司);AN881Y-1型远红外高温鼓风干燥箱(吴江奥能电器设备厂);7HH-S型恒温水浴锅(巩义市予华仪器责任有限公司);FA-N1J-N型电子天平(上海民侨精密科学仪器有限公司);XHP-16A型显微镜(江南光学仪器厂);JJ-1型电动搅拌器(常州国华电器有限公司)。
2实验方法
2.1吲哚美辛标准曲线的绘制
精密称取105℃干燥至恒重的吲哚美辛50mg于100mL容量瓶中,用少量无水乙醇溶解后,加入pH6.9的磷酸盐缓冲液定容至刻度,摇匀,精密移取5mL,定容于50mL容量瓶,得到50μg/mL吲哚美辛标准液。再从吲哚美辛标准液中分别吸取1.0mL、2.0mL、4.0mL、6.0mL、8.0mL、10.0mL置于10.0mL容量瓶中,分别加磷酸盐缓冲液至刻度,摇匀后静置5min,以磷酸盐缓冲液为空白对照,于320nm波长处测定其吸光度A[2]。
2.2吲哚美辛载药微囊的制备
取一定质量的吲哚美辛细粉,置于研钵,加入少量水,研磨均匀。加入适量明胶-阿拉伯胶混合溶液研磨。将混悬液置于50℃水浴中,调整pH至3.4～4.4,继续搅拌约15分钟,于显微镜下观察是否成囊。观察成囊后,取出水浴锅,转移至冰水浴,并继续搅拌。
当混悬液温度低于10℃时,加入3mL戊二醛,定时搅拌90min以固化微囊。搅拌结束后再定时搅拌40min,同时慢慢滴加氢氧化钠溶液,调整pH至6.3,待微囊混悬液呈淡黄色,再缓慢滴加氢氧化钠溶液,至微囊混悬液pH接近7.0,使微囊固化完全。倾去上清液,用水洗至无醛味,抽干,即得。
2.3吲哚美辛载药微囊处方和制备工艺的探索
2.3.1吲哚美辛微囊的形状和粒径分布
成囊反应开始20min后,吸取少量混悬液,均匀涂抹于载玻片上,用光学显微镜观察成囊反应时的微囊形状和粒径分布。固化反应结束后,再吸取少量吲哚美辛微囊混悬液,均匀涂抹于载玻片上,在光学显微镜下观察微囊的形状和粒径分布。
2.3.2吲哚美辛微囊的包封率测定
精密称取0.10g、0.15g、0.20g吲哚美辛微囊各三份,用pH为6.90的混合磷酸盐缓冲溶液提取,经超声粉碎,抽滤得提取液。将滤液转移至100mL容量瓶,并用混合磷酸盐缓冲液定容至100mL,得不同浓度的吲哚美辛样品液各三份,备用。
分别精密移取5mL上述样品液至50mL容量瓶中,定容,得到三种浓度的吲哚美辛稀释样品液50mL各三份,并分别标上A1,A2,A3,B1,B2,B3,C1,C2,C3。以pH6.90的磷酸盐缓冲液为空白液,采用紫外分光光度法,于320nm处测定稀释样品液的吸光度,再根据标准曲线计算稀释样品液的吲哚美辛浓度,从而计算出吲哚美辛样品液的吲哚美辛含量及包封率。
2.3.3吲哚美辛微囊含量测定的回收率实验
精密称取按单因素法实验结果所确定的最佳处方和制备工艺条件下制得的吲哚美辛微囊样品0.1g,共三份,分别依次加入吲哚美辛标准品适量,按上述测定包封率的方法测定吲哚美辛的含量,并计算回收率。
3结果与讨论
3.1吲哚美辛的标准曲线及回归方程
按2.1所述方法测得各浓度吲哚美辛标准液的吸光度值,得到的吲哚美辛标准溶液浓度C(μg/mL)与吸光度A的回归方程为:A=0.0159C+0.0082(r=0.9999)。
3.2吲哚美辛载药微囊处方和制备工艺的研究
复凝聚法是使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料,在一定条件下交联且与药物凝聚成囊的方法[3]。吲哚美辛水溶性差,与明胶有一定的亲和力,能够均匀混悬在明胶-阿拉伯胶混合溶液中,因此适合用复凝聚法微囊化。
复凝聚法制备微囊受到很多因素的影响,如体系的pH,囊材总浓度,芯壁比,搅拌速度等[4,5],本实验分别研究了这些因素对微囊形成的影响。
3.2.1囊芯与囊材的质量比对成囊的影响
成囊pH为4.0,搅拌速度为400r/min,明胶-阿拉伯胶总浓度为1%,吲哚美辛与囊材的质量比分别为2:1,1:1,1:2,制得的微囊外形如图1。
芯壁比2:1 芯壁比1:1 芯壁比1:2
图1 囊芯与嚢材的质量比对成囊的影响(×400)
结果显示,芯壁比为2:1时,体系无法成囊,仅仅成块状;芯壁比为1:1时,微囊饱满,外形圆整,微囊相互之间不粘连;芯壁比为1:2时,微囊载药量很少,相互粘连严重,但外形圆整 ......
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