汤 超，刘朝奇，韩 强

    脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，常有细菌性感染灶存在，是各种严重烧伤、创伤、休克及外科手术后的严重并发症，进一步发展可致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，目前仍为临床危重患者最主要死因之一。脓毒症时的病理生理变化主要是由促炎反应向免疫抑制状态的演变。脓毒症早期为过度的炎症反应，随后人们发现脓毒症患者通常经历一种相对的免疫抑制阶段，使他们易受二次感染[1]。本文着重就免疫干预措施进行综述。

    1 靶向TOLL样受体 (TLRs)及其信号通路的抑制剂

    天然免疫系统是宿主的第一道防线，而宿主天然免疫系统的启动依赖于模式识别受体 (PRRs)对病原体相关分子模式(PAMPs)的识别。TLRs是哺乳动物重要的 PRRs，PRRs对PAMPs的识别是启动脓毒症的关键环节[2]。TLRs活化释放炎性因子利于清除病原体，保护机体。但致炎细胞因子过多可激活并损伤内皮细胞，启动凝血系统，导致弥漫性血管内凝血(DIC)，激活获得性免疫系统，加剧炎性反应。在脓毒症中，通过阻断内毒素-TLRs介导的促炎反应，干预TLRs的信号，减轻过度的炎症反应，进而改善脓毒症患者预后。在脓毒症早期，通过激活TLRs介导的信号导致危险相关模式分子(DAMPs)如热休克蛋白 (HSP)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)等的分泌，产生炎症反应，通过阻断内毒素-TLRs复合物，可以减轻炎症反应，动物实验证明能改善机体存活率[3]。其中TLR4信号转导通路介导了脂多糖 (LPS)对核转录因子 (NF)-κB的活化，该通路是治疗脓毒症的重要靶点。

    目前，依立托仑四钠 (E5564)属于一种新的治疗脓毒症的药物，它是一种特殊的MD2抑制剂，通过直接抑制TLR4的信号来抑制内毒素所致炎症反应[4]。TAK-242是一种小分子的细胞内信号通路拮抗剂，可有效地防止内毒素所致的急性期蛋白和促炎细胞因子的产生。在内毒素血症豚鼠中，TAK-242有助于稳定血流动力学，降低HMGB1水平，呈剂量依赖性地改善存活率[5]。

    2 阻断负性调节的共刺激分子的靶向药物

    2.1 阻断程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)通路 PD-L属于抑制性共刺激分子，能对免疫反应起负调节作用。PD-1通过诱导效应细胞凋亡、促进白介素 (IL)-10产生、阻止T细胞增殖和导致T细胞无应答而引起免疫损害。因此，封闭PD-1可能会改善机体的免疫抑制状态，降低患者的病死率 ......