张筠婷，王绿娅

    本研究创新点:

    家族性高胆固醇血症 (FH)是一种异质性疾病，有多种致病基因，连锁分析作为致病基因的初筛方法之一，已被美国、丹麦、荷兰等多个国家广泛使用，而在我国并未广泛推广。其主要将基因组中与基因突变部位紧邻的多态性位点作为标记，利用凡带有该标记的成员可能携带致病基因的原理，对致病基因做出间接诊断。本研究在经典连锁分析基础上，结合新的微卫星位点和新型毛细管电泳仪，对FH进行基因初筛，针对2个FH家系，得出致病基因，为后期的测序工作提供方向。

    家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterlolemia，FH)是一种较为常见的常染色体显性遗传性疾病，是单基因遗传性高胆固醇血症最常见的形式[1]。该病的杂合子发病率为1/500，纯合子较为罕见仅为1/1 000 000。这种遗传性的胆固醇代谢障碍通常导致过早发生动脉粥样硬化而早发冠心病[2]。其主要临床表现为血浆总胆固醇 (TC)，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高，皮肤肌腱黄色瘤并伴有瓣膜反流等[3]。较其他类型的高脂血症而言，FH患者出现心血管疾病的临床表现更严重、更多样，其危害性也更大。FH研究成为一大热点，但我国对FH的研究报道较少。1974年 Goldstein等[4]提出，FH发病是由于低密度脂蛋白受体 (LDL-R)基因突变，引起细胞膜表面的LDL-R缺如或结构功能异常，导致体内低密度脂蛋白 (LDL)清除障碍并在组织内过度淤积。随着检测手段的快速发展，目前已经在世界各地发现了共1 741种突 变 (http://www.ucl.ac.uk/fh)。Jones 等[5]认 为，FH的病因不应仅考虑LDL-R基因突变，其他基因的突变也可导致典型的FH样表型。在已排除LDL-R基因突变的患者中，已经检测到多种致病基因，包括载脂蛋白B100(apo-B100)基因和新发现的枯草溶菌素9(PCSK9)基因等。

    目前已有报道显示，LDL-R、apo-B100、PCSK9基因等多种基因突变均可导致FH[4-5]，因此应采用一种快速、有效的基因筛查方法对FH患者进行初筛，尽早明确FH患者与各种基因的相关性。连锁分析作为遗传学初筛的主要方法，已经被美国、丹麦、荷兰等国家广泛使用[6]，国外针对FH的主要致病基因，即LDL-R基因以及新发现的PCSK9基因，采用家系连锁分析的方法做了大量研究[7]。本研究也选用基因连锁分析的方法进行研究，并采用新的微卫星位点和新型毛细管电泳仪，对经典的连锁分析方法有所突破，最终为后期的研究奠定了基础 ......