于海搏，张天宇，李新，张佳佳，申曼，詹晓凯，汤然，范斯斌，赵凤仪，黄仲夏

    100020 北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科

    多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是克隆性浆细胞在骨髓中异常增殖的恶性肿瘤，临床表现为高钙血症、肾功能不全、贫血及骨病等症状。MM 发病率约占血液系统恶性肿瘤的10%，仅次于淋巴瘤[1]。近年来，随着蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、自体造血干细胞移植、单克隆抗体的使用，MM 患者的总生存率显著提高，但仍然无法治愈[1]。MM 的发病机制不明。基础研究发现，MM 中肿瘤细胞对骨髓微环境高度依赖，其中T 淋巴细胞免疫抑制与MM 的发病密不可分[2]。

    嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)-T细胞是体外修饰T 淋巴细胞，其人工分子结构(CAR)由识别特定肿瘤抗原的单链可变片段(single-chain variable fragment，scFv)、T 细胞受体的CD3ζ 信号结构、CD28或肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily 9，TNFRSF9，也称CD137、4-1BB)，共刺激结构组成，能够以不依赖人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的方式识别和杀死肿瘤细胞[3]。CAR-T细胞免疫疗法到目前为止已更新到第五代产品。第一代只含有CD3ζ 信号传导域，第二代结构增加了细胞内共刺激结构域，最常见的是CD28或4-1BB。第三代结构包含了共刺激结构域的组合，而第四代和第五代CAR-T 细胞包含某些细胞因子受体的细胞内结构域，例如，截短的白介素2(IL-2)β 链和信号转导及转录激活因子3(STAT3)结合部分等，CAR-T 的迭代更新使其抗肿瘤作用更持久，减少肿瘤复发[4]。

    B 细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA，也称TNFRSF17)，是在浆细胞中高度表达并且在其他组织中几乎不存在的跨膜糖蛋白[5]，是CAR-T 治疗复发难治多发性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)最常见的靶点[6]，在多个临床试验中达到80%～100%的总体缓解率[7]。目前FDA 已经批准两种靶向BCMA 的CAR-T细胞药物用于治疗RRMM，分别为Idecabtagene 和Ciltacabtagene[6]。但很大一部分接受CAR-T 治疗的患者仍然会出现复发 ......