三氧化二砷抗胃癌的研究进展
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摘要：砷剂是众所周知的一类致癌源，能诱发多种癌症，但它的衍生物三氧化二砷却是一种有潜力的抗癌物，三氧化二砷俗称砒霜，是传统中药毒药，能有效地用来治疗急性早幼粒白血病(APL)以及其他肿瘤。但由于毒性较大，限制了它的广泛应用。近几年来，As2O3在治疗实体瘤尤其是胃癌方面的研究也越来越多，本文结合国内外相关文献就As2O3治疗胃癌的实验和临床进展做一综述。
关键词：三氧化二砷 抗癌 胃癌 As2O3
【中图分类号】R-0【文献标识码】B 【文章编号】1008-1879(2012)07-0040-01
1 体外实验
不同的肿瘤细胞对As2O3的敏感性不同，有研究者曾用As2O3处理六种癌细胞，分别是MGC-803，HIC MCF-7,HeLa,BEL-7402和A549细胞，结果发现As2O3不同程度地抑制它们的生长并诱导凋亡，提示As2O3可能是一种潜在的抗胃癌药物。近来研究发现As2O3对多种类型的胃癌细胞株均有抑制生长增殖以及诱导凋亡作用。Shao QS[2]用1,5,10mmol的As2O3处理MKN45细胞，克隆形成抑制率分别达到了38.5%，99.1%和99.5%。研究表明As2O3对人胃癌细胞系BGC-823同样呈生长抑制和凋亡诱导作用，并呈时间和剂量依赖性。在微缺氧状态下，As2O3抑制人胃癌细胞SGC7901生长，诱导其凋亡。
2 体内实验
邬德东用人胃癌细胞SGC7901细胞皮下注射于裸鼠，建立裸癌移植瘤模型，腹腔注射给药不同浓度的As2O3，用药10天后低高2个实验组瘤块的平均体积均显著小于对照组(P<0.05),且高剂量组瘤块平均体积显著小于低剂量组(P<0.05)；抑瘤率分别达29.08%和52.17%。该实验表明As2O3单剂能显著抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤的生长。
3 抗胃癌作用机制的研究
3.1 细胞毒作用与活性氧的关系。As2O3对靶细胞的细胞毒作用与细胞内氧自由基的产生密切相关。张敬东用MTT法检测As2O3对胃癌MGC803、BGC823和SGC7901细胞的细胞毒作用；应用流式细胞仪检测未用药及As2O3作用后3种细胞系的ROS水平。结果不同浓度的As2O3呈时间、浓度依赖性抑制胃癌MGC803、BGC823和SGC7901细胞的增殖。5μmol/L As2O3作用24h后，MGC803和BGC823细胞的ROS峰值水平分别为100.8±3.8和103.5±2.3，与用药前比较均显著升高(P<0.001,P<0.01)。
3.2 与凋亡相关基因作用。诱导肿瘤细胞发生凋亡可能是其抗胃癌的主要作用机制之一。Shao QS应用显微镜和流式细胞仪观察As2O3对人胃癌细胞株MKN45的作用时发现，As2O3作用于肿瘤细胞后可看到细胞体积缩小，染色质固缩成斑块状，呈半月形紧贴于核膜周边，核碎裂，凋亡小体形成，均为典型的细胞凋亡形态学改变并且还发现As2O3诱导MKN45细胞凋亡作用呈时间依赖性。通过研究均证实As2O3对胃癌细胞有促凋亡作用，但在作用机理、药物敏感浓度等方面存在不少差异，有待于进一步研究验证。
3.3 诱导线粒体跨膜电位(△ψm)下降。细胞△ψm是构成线粒体电化学梯度的主要部分，常态的△ψm是维持线粒体正常功能必不可少的。实验表明，As2O3，能诱导△ψm下降，激活Caspase级联反应，引起Caspase-9活性增高，最终导致细胞凋亡。
3.4 影响细胞内Ca2+浓度。有研究表明，As2O3影响肿瘤细胞内Ca2+稳定态，诱导肿瘤细胞内Ca2+浓度持续升高。另有实验表明，As2O3在诱导MGC-803,HIC,MCF-7,HeLa,BEL-7402 and A549 cells细胞凋亡过程中，肿瘤细胞对三氧化二砷的敏感性与细胞内ca2+浓度升高程度密切相关。
3.5 对端粒酶的影响。端粒酶是迄今发现的一个最为广谱和特异的肿瘤标志物,与细胞衰老、永生化和肿瘤的发生、发展有密切关系。梅树江等在体外用As203作用人胃癌BGC823后，发现不同As2O3浓度、不同时间作用的四组胃癌细胞的端粒酶活性值与对照组比较明显降低(P<0 ......
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