放射性肺损伤发病机制的研究进展(1)
摘要：放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗过程中最常见的并发症，亦是限制其应用最主要的因素，其发病机制目前认可度较高的有靶细胞理论、细胞因子学说和自由基观点。笔者对以上3种放射性肺损发病机制进行综述。
关键词：放射性肺损伤；发病机制；靶细胞；细胞因子；自由基
中图分类号：R818.74 文献标志码：A 文章编号：1008-2409(2016)03-0167-05
据世界卫生组织国际癌症研究机构2012年全球癌症数据显示，恶性肿瘤中发病率最高的是肺癌。放射治疗作为恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，在胸部肿瘤的治疗过程中发挥着重要的作用。但由于肺是辐射中度敏感器官，被照射后易受损伤，早在1922年时就曾有过由于辐射引起肺纤维化的报告，至20世纪60年代，Rubin等提出了放射性肺炎的概念。有文献报道胸部肿瘤的放疗过程中放射性肺损伤的发生率为16.7%～50.3%，已严重影响了胸部肿瘤患者的疗效及生活质量，也在很大程度上限制了放射治疗的应用，其发病机理至今尚未完全阐明，现将目前认可度较高的3种致病机制作一综述。
1靶细胞理论
放射性肺损伤的发病机制研究已经持续了半个多世纪，早期主要从病理形态学方面来观察，到20世纪80年代大多数研究集中在寻找“关键靶细胞”。早期的“靶细胞理论”认为，人体的任何组织中都存在有一种占据主导地位的干细胞，这种干细胞具有向其他各种细胞增殖和分化的能力，由这种干细胞转化而成的各种效应细胞最后能发挥这种组织的功能。而当这种干细胞受到射线的损伤后，机体的这一平衡就被打破，因而引起各种组织和器官的破坏。所以，这种“靶细胞”就可能成为攻克放射性肺损伤的关键。
由于肺泡是放射性肺损伤的主要受损部位，因此肺泡中的主要细胞：肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等以及一些细胞外基质就成了早期放射性肺损伤的研究对象。当时有理论认为：肺泡Ⅱ型上皮细胞可以分泌肺泡表面活性物质以维持肺脏在呼吸时的正常形态，有防止肺泡塌陷和肺不张的重要作用。因此如果肺泡Ⅱ型上皮细胞受到损伤，肺泡表面活性物质的分泌就会受到减少，从而引起肺泡塌陷和肺不张，导致放射性肺损伤的发生。
Von等研究发现经放疗后的成纤维母细胞可分泌转化生长因子-β1(TGF-β1)，而TGF-β1通过自分泌机制可以诱导成纤维细胞增殖和分化，所以肺泡壁上的成纤维细胞是肺纤维化过程最活跃的细胞之一。同期Johnston研究发现在放射性肺损伤后期纤维化过程中存在单核巨噬细胞的聚集表现，并发现淋巴细胞和巨噬细胞是放疗后24周内主要的补充细胞形式。刘纯杰等通过超微结构定量分析发现在放疗后12周时肺组织内肥大细胞的密度增加了150倍，在放疗后26周时，其细胞密度增长为对照组的540倍，而且通过高倍显微镜观察到肥大细胞的周围围绕着大量胶原纤维。说明肥大细胞在放射性肺损伤的后期纤维化阶段中也扮演重要角色。近期Almeida等通过动物模型研究发现肺上皮-间充质细胞、肺泡表面活性蛋白C前体、水通道蛋白-5和E-钙黏附素在放射性肺损伤的发生发展过程中起重要作用。
当传统的“关键单一靶细胞”的理论受到挑战时，研究者慢慢发现放射性肺损伤并不是单一靶细胞受到射线破坏引起，而是在一个细胞网络中多细胞系相互作用而形成的复杂病理过程。
2细胞因子学说
随着细胞分子生物学的发展，“细胞因子学说”应运而生。该学说认为：由细胞因子介导的多细胞间相互作用引导并贯穿放射性肺损伤的整个过程，肺泡内的炎性改变并不是因为组织细胞破坏后而引发，而是一个由局部组织直接或间接产生大量细胞因子而导致的复杂病理过程，在受到辐射的局部肺组织内的巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等合成并释放多种促进成纤维细胞增殖、分化并调节细胞外基质代谢的TGF-β1、血小板源生长因子(PDGF)及多种参与局部损伤与炎症反应的细胞因子，比如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、IL-10、单核细胞趋化肽等。
TGF-β1被认为是与放射性肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子，在放射性肺损伤过程中发挥双重功效，在正常表达时可减轻炎症反应、抑制异常细胞增生、调节正常细胞的生长、分化和免疫功能等而起正向作用，但在过度表达时则可导致纤维化而起负面作用，主要表现在以下4个方面：①刺激成纤维细胞等，增加胶原和非胶原糖蛋白等细胞外基质的合成。②上调基质金属蛋白酶抑制因子和纤溶酶原激活物抑制物的活性，抑制细胞外基质的降解。③促进肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞及血管内皮细胞等多种细胞的凋亡。④诱导肺泡上皮细胞转化成肌成纤维细胞。大量实验证实放射性肺损伤的发生与组织和血浆TGF-β1的基础浓度有关，照射后肺组织内TGF-β1的表达明显增强，发生放射性肺损伤的患者血浆TGF-β1浓度在放疗结束后持续升高。
PDGF不仅可促进肺血管平滑肌细胞增生肥大、新生血管形成，还通过与肺实质细胞相互作用，调节肺泡上皮细胞增生和修复、参与间质细胞增生，同时还可介导细胞合成胶原、调节细胞外基质代谢、刺激巨噬细胞分泌纤维连接蛋白、提高胶原酶活性，促使纤维细胞增生，使肺泡显著增宽。
TNF-α是细胞因子调节网络的启动因子，其升高后会启动炎症细胞因子的级联反应，对肺组织的炎性改变和纤维化产生重要影响，在放射性肺炎的发生和发展过程中起关键性的作用。已有文献报道，抑制TNF-α表达可显著降低放疗后巨噬细胞合成和分泌血管内皮生长因子的能力，从而增加对脉管系统的损伤。另外TNF-α基因敲除的SD大鼠肺组织对射线的敏感性明显低于正常SD大鼠。
IL是由巨噬细胞分泌的多肽类细胞因子，可刺激成纤维细胞增殖和胶原合成。有研究发现，IL不仅参与了放射性肺损伤的发生，而且还在其发生和发展过程中发挥着关键作用。有学者对C578l/6J鼠进行单次10Gy胸部照射后，发现IL-1β的表达在放疗后8周至28周都处于较高水平，IL-1α、TNF-α和IL-6的表达则从放疗后4周就开始升高并持续至28周，而且巨噬细胞的激活程度和这些因子表达升高的幅度吻合。Chen等分析了31例接受胸部放疗的患者，发现放疗前血浆IL-6水平预测放射性肺损伤的敏感性可达到50%，特异性可达到78%，放疗开始后3周IL-6水平的敏感性可增加至60%，特异性78%。, 百拇医药(胡凯 王仁生)
关键词：放射性肺损伤；发病机制；靶细胞；细胞因子；自由基
中图分类号：R818.74 文献标志码：A 文章编号：1008-2409(2016)03-0167-05
据世界卫生组织国际癌症研究机构2012年全球癌症数据显示，恶性肿瘤中发病率最高的是肺癌。放射治疗作为恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，在胸部肿瘤的治疗过程中发挥着重要的作用。但由于肺是辐射中度敏感器官，被照射后易受损伤，早在1922年时就曾有过由于辐射引起肺纤维化的报告，至20世纪60年代，Rubin等提出了放射性肺炎的概念。有文献报道胸部肿瘤的放疗过程中放射性肺损伤的发生率为16.7%～50.3%，已严重影响了胸部肿瘤患者的疗效及生活质量，也在很大程度上限制了放射治疗的应用，其发病机理至今尚未完全阐明，现将目前认可度较高的3种致病机制作一综述。
1靶细胞理论
放射性肺损伤的发病机制研究已经持续了半个多世纪，早期主要从病理形态学方面来观察，到20世纪80年代大多数研究集中在寻找“关键靶细胞”。早期的“靶细胞理论”认为，人体的任何组织中都存在有一种占据主导地位的干细胞，这种干细胞具有向其他各种细胞增殖和分化的能力，由这种干细胞转化而成的各种效应细胞最后能发挥这种组织的功能。而当这种干细胞受到射线的损伤后，机体的这一平衡就被打破，因而引起各种组织和器官的破坏。所以，这种“靶细胞”就可能成为攻克放射性肺损伤的关键。
由于肺泡是放射性肺损伤的主要受损部位，因此肺泡中的主要细胞：肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等以及一些细胞外基质就成了早期放射性肺损伤的研究对象。当时有理论认为：肺泡Ⅱ型上皮细胞可以分泌肺泡表面活性物质以维持肺脏在呼吸时的正常形态，有防止肺泡塌陷和肺不张的重要作用。因此如果肺泡Ⅱ型上皮细胞受到损伤，肺泡表面活性物质的分泌就会受到减少，从而引起肺泡塌陷和肺不张，导致放射性肺损伤的发生。
Von等研究发现经放疗后的成纤维母细胞可分泌转化生长因子-β1(TGF-β1)，而TGF-β1通过自分泌机制可以诱导成纤维细胞增殖和分化，所以肺泡壁上的成纤维细胞是肺纤维化过程最活跃的细胞之一。同期Johnston研究发现在放射性肺损伤后期纤维化过程中存在单核巨噬细胞的聚集表现，并发现淋巴细胞和巨噬细胞是放疗后24周内主要的补充细胞形式。刘纯杰等通过超微结构定量分析发现在放疗后12周时肺组织内肥大细胞的密度增加了150倍，在放疗后26周时，其细胞密度增长为对照组的540倍，而且通过高倍显微镜观察到肥大细胞的周围围绕着大量胶原纤维。说明肥大细胞在放射性肺损伤的后期纤维化阶段中也扮演重要角色。近期Almeida等通过动物模型研究发现肺上皮-间充质细胞、肺泡表面活性蛋白C前体、水通道蛋白-5和E-钙黏附素在放射性肺损伤的发生发展过程中起重要作用。
当传统的“关键单一靶细胞”的理论受到挑战时，研究者慢慢发现放射性肺损伤并不是单一靶细胞受到射线破坏引起，而是在一个细胞网络中多细胞系相互作用而形成的复杂病理过程。
2细胞因子学说
随着细胞分子生物学的发展，“细胞因子学说”应运而生。该学说认为：由细胞因子介导的多细胞间相互作用引导并贯穿放射性肺损伤的整个过程，肺泡内的炎性改变并不是因为组织细胞破坏后而引发，而是一个由局部组织直接或间接产生大量细胞因子而导致的复杂病理过程，在受到辐射的局部肺组织内的巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等合成并释放多种促进成纤维细胞增殖、分化并调节细胞外基质代谢的TGF-β1、血小板源生长因子(PDGF)及多种参与局部损伤与炎症反应的细胞因子，比如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、IL-10、单核细胞趋化肽等。
TGF-β1被认为是与放射性肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子，在放射性肺损伤过程中发挥双重功效，在正常表达时可减轻炎症反应、抑制异常细胞增生、调节正常细胞的生长、分化和免疫功能等而起正向作用，但在过度表达时则可导致纤维化而起负面作用，主要表现在以下4个方面：①刺激成纤维细胞等，增加胶原和非胶原糖蛋白等细胞外基质的合成。②上调基质金属蛋白酶抑制因子和纤溶酶原激活物抑制物的活性，抑制细胞外基质的降解。③促进肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞及血管内皮细胞等多种细胞的凋亡。④诱导肺泡上皮细胞转化成肌成纤维细胞。大量实验证实放射性肺损伤的发生与组织和血浆TGF-β1的基础浓度有关，照射后肺组织内TGF-β1的表达明显增强，发生放射性肺损伤的患者血浆TGF-β1浓度在放疗结束后持续升高。
PDGF不仅可促进肺血管平滑肌细胞增生肥大、新生血管形成，还通过与肺实质细胞相互作用，调节肺泡上皮细胞增生和修复、参与间质细胞增生，同时还可介导细胞合成胶原、调节细胞外基质代谢、刺激巨噬细胞分泌纤维连接蛋白、提高胶原酶活性，促使纤维细胞增生，使肺泡显著增宽。
TNF-α是细胞因子调节网络的启动因子，其升高后会启动炎症细胞因子的级联反应，对肺组织的炎性改变和纤维化产生重要影响，在放射性肺炎的发生和发展过程中起关键性的作用。已有文献报道，抑制TNF-α表达可显著降低放疗后巨噬细胞合成和分泌血管内皮生长因子的能力，从而增加对脉管系统的损伤。另外TNF-α基因敲除的SD大鼠肺组织对射线的敏感性明显低于正常SD大鼠。
IL是由巨噬细胞分泌的多肽类细胞因子，可刺激成纤维细胞增殖和胶原合成。有研究发现，IL不仅参与了放射性肺损伤的发生，而且还在其发生和发展过程中发挥着关键作用。有学者对C578l/6J鼠进行单次10Gy胸部照射后，发现IL-1β的表达在放疗后8周至28周都处于较高水平，IL-1α、TNF-α和IL-6的表达则从放疗后4周就开始升高并持续至28周，而且巨噬细胞的激活程度和这些因子表达升高的幅度吻合。Chen等分析了31例接受胸部放疗的患者，发现放疗前血浆IL-6水平预测放射性肺损伤的敏感性可达到50%，特异性可达到78%，放疗开始后3周IL-6水平的敏感性可增加至60%，特异性78%。, 百拇医药(胡凯 王仁生)