王文晶，李清华

    (桂林医学院广西脑与认知重点实验室，广西 桂林 541004)

    能量代谢是人体生命活动的基本特征之一，葡萄糖在人体内经糖酵解生成丙酮酸，氧供充足时丙酮酸进入线粒体内，经三羧酸循环(TCA循环)进行氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)供能，缺氧时丙酮酸进行乳酸发酵，依靠糖酵解供能。肿瘤细胞在氧供充分时仍优先通过糖酵解获取能量，产生乳酸作为终产物，该现象于1924年由Warburg[1]首次观察到，即众所周知的Warburg效应，是肿瘤能量代谢的重要特征。糖酵解不是高效的供能方式，为了满足快速增殖的需要，肿瘤细胞获得重新编排自身能量代谢的能力，即能量代谢重编程，是肿瘤形成或转移过程中适应环境的表现。发生代谢重编程的细胞通常呈现葡萄糖摄入量增高、糖酵解增强、乳酸堆积等特征。2011年，将能量代谢重编程视为肿瘤的十大特征之一，提出异常代谢模式与癌症的恶性生物学行为密切相关[2]。近年来的研究表明，通过有效阻断药物逆转代谢重编程是治疗肿瘤的一种可行策略。但正常分化细胞有时也需要和肿瘤细胞相同的代谢需求，所以找到一个合适的靶点，既可以逆转肿瘤细胞能量代谢重编程，又不影响正常细胞的代谢，这很具挑战。

    1 肿瘤能量代谢

    肿瘤能量代谢的特征性表现是葡萄糖的有氧糖酵解，1次糖酵解仅产生2分子ATP，而同样的葡萄糖经TCA和OXPHOS可以产生30或32分子ATP。肿瘤细胞增殖需要大量耗能，但仍选择产能低的糖酵解作为自己的供能方式是因肿瘤细胞糖酵解增强，产生ATP的速度比氧化磷酸化快100倍[3]，数量上可以超过氧化磷酸化，而增强的糖酵解可以产生大量的代谢中间产物如核酸、磷脂、脂肪酸和NADPH等满足肿瘤细胞的增殖需求。且糖酵解后，细胞外堆积的乳酸使肿瘤微环境具有低氧和低酸碱度的特点，支持肿瘤细胞的生长、侵袭和转移[4]。再者，Warburg假说认为肿瘤能量代谢重编程由线粒体功能障碍导致[5]，线粒体功能障碍导致氧化磷酸化受限，无法清除多余的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS堆积进一步损伤线粒体，促使肿瘤细胞以糖酵解方式产生ATP。此外，丙酮酸进入线粒体参与TCA的过程非常缓慢 ......