孟 越,田 晶

    (桂林医学院,广西 桂林 541199)

    乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,2018年全球癌症流行病学统计分析显示,乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病首位。我国属于乳腺癌低发国,但其发病率呈逐年增长的趋势,且发病年龄年轻化[1]。肿瘤的侵袭转移及治疗后的复发是导致乳腺癌患者死亡的主要原因,约有6.00%的乳腺癌患者在初次诊疗时已发生了转移,而超过90.0%的患者死于肿瘤的转移[2]。

    肿瘤生长迅速,其新生血管网存在功能与结构异常,无法满足癌细胞对氧的需求。因此,绝大部分实体肿瘤存在的微环境缺氧,这与肿瘤生长、浸润、转移等密切相关。在缺氧条件下,肿瘤细胞可通过激活一系列的信号通路和分子,以适应微环境的改变,导致肿瘤细胞的侵袭转移能力和对放化疗的抵抗能力增强,其中,缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是缺氧微环境下,肿瘤细胞产生缺氧适应性反应的关键转录调控因子。研究表明,在正常乳腺组织中HIF-1α的表达很低甚至不表达,而在乳腺肿瘤组织中HIF-1α的表达上调,且在转移癌患者中的表达高于未发生转移的患者,提示其与乳腺癌的发生和发展密切相关[3]。

    1 HIF-1α的结构与功能

    HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体,HIF-1β亚单位是HIF-1的结构亚基,编码基因定位于人第1号染色体q21区,并在细胞内持续稳定表达。HIF-1α为功能性亚基,全长826个氨基酸,编码基因定位于人第14号染色体q21-24区[4]。正常情况下(组织、细胞所在环境的氧含量8.00%~10.0%),HIF-1α的半衰期极短,合成后迅速被脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylases,PHDs)羟基化,随后被泛素蛋白酶的连接酶VHL(von hippel-lindau)识别、泛素化,然后降解,失去功能;缺氧时(氧含量≤2.00%),PHDs羟化活性下降,HIF-1α稳定,移位至细胞核内,并与HIF-1β二聚化,形成HIF-1分子;HIF-1与基因组中相应靶基因序列的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HREs)结合,调节下游多种基因的转录,如:血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、己糖激酶(hexokinase,HK)、磷酸葡萄糖异构酶(phosphoglucoseisomerase,PGI)、M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M,PKM2)、乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA),参与癌生长、转移、能量代谢、新生血管的生成,以及放化疗抵抗等[2] ......