瘢痕疙瘩与增生性瘢痕基因的异同(1)
[摘要]瘢痕疙瘩(Keloid，K)与增生性瘢痕(Hyperpladtic Scar，HS) 是病理性瘢痕(Abnormal Scar，AS)的两种表现形式，其产生机制尚不明确。本文从K和HS所涉及的基因出发，探讨其基因表达的异同。
[关键词]瘢痕疙瘩；增生性瘢痕；基因治疗
[中图分类号]Q813.1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455(2009)01-0114-03
The differences and identities in genes of keloid and hypertrophic scar
GAO Zheng-jun1,XU Jing-hong1,YAO Hang-ping2
(1. Department of Plastic surgery, the First Affiliated Hospital, College of Medcine, ZheJiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang, China； 2. State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Institute of Infectious Diseases,the First Affiliated Hospital,College of Medcine,Zhejiang University,Hangzhou 310003, Zhejiang, China)
, 百拇医药
Abstract: Keloid(K) andhypertrophic scars(HS) are two forms of pathological scar (Abnormal Scar AS),and the formation mechanism is not clear. In this paper, we explored the similarities and differences in gene expression,which involved in K and HS.
Key words: keloid;hypertrophic scar;gene expression
瘢痕疙瘩(KeloidK)与增生性瘢痕(Hypertrophic Scar HS) 是病理性瘢痕(Abnormal Scar AS)的两种表现形式，其产生机制、病理特征、临床表现、治疗方法及预后都有很大差异，它们的形成机制至今却并不明确。早在1976年，有学者称“K与HS是同一过程的不同阶段”[1]。而现今的观点认为它们完全不同[2]。K具有种族性和家族史倾向，易患瘢痕疙瘩者称其为瘢痕体质；而凡是累及真皮深层的损伤，均可能形成HS。对于K和HS的治疗除手术以外有多种方法，如物理加压，硅凝胶片敷贴，二氧化碳和脉冲激光，冷冻疗法，激素注射等，药物如5-氟尿嘧啶，博来霉素，以及联合疗法。此外有报道称他莫昔芬(tamoxifen)、米诺环素(minocycline)、曲尼司特(tranilast)具有抗AS作用[3-5]，但迄今为止没有办法达到治愈[6-7]。尤其是对K的治疗，更为棘手。鉴于疗效的不尽人意，且常伴有并发症，亟待出现行之有效、治标治本的新疗法。随着人们对AS形成机制的深入研究，基因疗法逐渐成为研究热点，基因治疗有望从根本上达到防治AS的目的。
, 百拇医药
1与K和HS有关的基因
已经确定的与K有关的基因有9个：①转化生长因子-β1(transforming growth factor,beta 1，TGFβ1)；②信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)；③转录因子Sp1(Sp1 transcription factor，SP1)；④肿瘤蛋白p53(tumor protein p53，TP53)；⑤肿瘤蛋白p63 (tumor protein p63，TP63)；⑥白介素-6受体( interleukin 6 receptor，IL6R)；⑦白介素-6( interleukin 6，IL6)；⑧血管源生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGFA)；⑨丝氨酸蛋白酶抑制剂E族(serpin peptidase inhibitor, clade E，SERPINE1)。
, 百拇医药
与HS有关的基因有5个：① TP53；②TGFβ1；③磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)；④血管紧张素Ⅱ受体2型(angiotensin II receptor, type 2，AGTR2)；⑤血管紧张素Ⅱ受体1型(angiotensin II receptor, type 1，AGTR1)。还有哪些基因与它们的形成相关但还没被确定，现在还未知。可以看出，两组基因中有相同也有不同，再结合K和HS的临床特点，可以推论：它们的形成机制应该是有相同或相似环节，同时又各具不同。
2K与SH在基因表达的相同与相似
2.1生物活因子
2.1.1 TGF-β是促AS发生的重要因子。应用反义寡核苷酸技术封闭TGF-β基因或封闭TGF-β的野生型受体的疗法，在动物模型上已取得了可靠的结果[8-9]。最近有研究称TGF-β1的反义链可以调节肝细胞生长因子的表达，而在此之前我国学者曾报道过携带肝细胞生长因子的腺病毒重组体具有促进伤口愈合防止瘢痕形成的作用,它们之间的作用是协同或是传递还是其他并不得而知，由此对AS形成机制的复杂性也可见一斑。
, http://www.100md.com
TGF-β信号转导过程中Smad家族扮演着重要角色并负责最终启动靶基因转录。Vassiliki 等的分析表明，Smad3的突变体r287a由alk5受体磷酸化后不能与Smad4形成聚合物，而突变体y237a能与Smad4结合激活转录 [10]。还有学者证明Smad4反义核酸通过抑制Smad4蛋白的合成，阻断Smad4 介导的信号转导过程，从而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid derived fibroblasts，KFB)的生长增殖[11]。这些结果表明，靶向作用于TGF-β的反义寡核苷酸有潜力作为一种新的治疗方法来防治AS。
2.2.2 在多种纤维化疾病中结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)与TGF -β的表达同步增高，并已证实CTGF是TGF-β的下游效应因子。人类皮肤正常情况下不表达CTGF，但在用TGF-β1刺激后，CTGF表达明显上调，如用TGF-β1刺激增生性瘢痕成纤维细胞(hypertrophic scar derived fibroblasts，HFB)和KFB后CTGF表达增加150倍[12]，Osamu等在人结膜成纤维细胞中应用CTGF反义链，结果CTGF mRNA的表达和I型胶原的产生明显减少，细胞增殖也被有效抑制[13]。有实验证明，该效应由磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路介导，磷脂酰肌醇3激酶抑制剂LY294002可抑制此效应[14]。, 百拇医药(高正君 徐靖宏 姚航平)
[关键词]瘢痕疙瘩；增生性瘢痕；基因治疗
[中图分类号]Q813.1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455(2009)01-0114-03
The differences and identities in genes of keloid and hypertrophic scar
GAO Zheng-jun1,XU Jing-hong1,YAO Hang-ping2
(1. Department of Plastic surgery, the First Affiliated Hospital, College of Medcine, ZheJiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang, China； 2. State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Institute of Infectious Diseases,the First Affiliated Hospital,College of Medcine,Zhejiang University,Hangzhou 310003, Zhejiang, China)
, 百拇医药
Abstract: Keloid(K) andhypertrophic scars(HS) are two forms of pathological scar (Abnormal Scar AS),and the formation mechanism is not clear. In this paper, we explored the similarities and differences in gene expression,which involved in K and HS.
Key words: keloid;hypertrophic scar;gene expression
瘢痕疙瘩(KeloidK)与增生性瘢痕(Hypertrophic Scar HS) 是病理性瘢痕(Abnormal Scar AS)的两种表现形式，其产生机制、病理特征、临床表现、治疗方法及预后都有很大差异，它们的形成机制至今却并不明确。早在1976年，有学者称“K与HS是同一过程的不同阶段”[1]。而现今的观点认为它们完全不同[2]。K具有种族性和家族史倾向，易患瘢痕疙瘩者称其为瘢痕体质；而凡是累及真皮深层的损伤，均可能形成HS。对于K和HS的治疗除手术以外有多种方法，如物理加压，硅凝胶片敷贴，二氧化碳和脉冲激光，冷冻疗法，激素注射等，药物如5-氟尿嘧啶，博来霉素，以及联合疗法。此外有报道称他莫昔芬(tamoxifen)、米诺环素(minocycline)、曲尼司特(tranilast)具有抗AS作用[3-5]，但迄今为止没有办法达到治愈[6-7]。尤其是对K的治疗，更为棘手。鉴于疗效的不尽人意，且常伴有并发症，亟待出现行之有效、治标治本的新疗法。随着人们对AS形成机制的深入研究，基因疗法逐渐成为研究热点，基因治疗有望从根本上达到防治AS的目的。
, 百拇医药
1与K和HS有关的基因
已经确定的与K有关的基因有9个：①转化生长因子-β1(transforming growth factor,beta 1，TGFβ1)；②信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)；③转录因子Sp1(Sp1 transcription factor，SP1)；④肿瘤蛋白p53(tumor protein p53，TP53)；⑤肿瘤蛋白p63 (tumor protein p63，TP63)；⑥白介素-6受体( interleukin 6 receptor，IL6R)；⑦白介素-6( interleukin 6，IL6)；⑧血管源生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGFA)；⑨丝氨酸蛋白酶抑制剂E族(serpin peptidase inhibitor, clade E，SERPINE1)。
, 百拇医药
与HS有关的基因有5个：① TP53；②TGFβ1；③磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)；④血管紧张素Ⅱ受体2型(angiotensin II receptor, type 2，AGTR2)；⑤血管紧张素Ⅱ受体1型(angiotensin II receptor, type 1，AGTR1)。还有哪些基因与它们的形成相关但还没被确定，现在还未知。可以看出，两组基因中有相同也有不同，再结合K和HS的临床特点，可以推论：它们的形成机制应该是有相同或相似环节，同时又各具不同。
2K与SH在基因表达的相同与相似
2.1生物活因子
2.1.1 TGF-β是促AS发生的重要因子。应用反义寡核苷酸技术封闭TGF-β基因或封闭TGF-β的野生型受体的疗法，在动物模型上已取得了可靠的结果[8-9]。最近有研究称TGF-β1的反义链可以调节肝细胞生长因子的表达，而在此之前我国学者曾报道过携带肝细胞生长因子的腺病毒重组体具有促进伤口愈合防止瘢痕形成的作用,它们之间的作用是协同或是传递还是其他并不得而知，由此对AS形成机制的复杂性也可见一斑。
, http://www.100md.com
TGF-β信号转导过程中Smad家族扮演着重要角色并负责最终启动靶基因转录。Vassiliki 等的分析表明，Smad3的突变体r287a由alk5受体磷酸化后不能与Smad4形成聚合物，而突变体y237a能与Smad4结合激活转录 [10]。还有学者证明Smad4反义核酸通过抑制Smad4蛋白的合成，阻断Smad4 介导的信号转导过程，从而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid derived fibroblasts，KFB)的生长增殖[11]。这些结果表明，靶向作用于TGF-β的反义寡核苷酸有潜力作为一种新的治疗方法来防治AS。
2.2.2 在多种纤维化疾病中结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)与TGF -β的表达同步增高，并已证实CTGF是TGF-β的下游效应因子。人类皮肤正常情况下不表达CTGF，但在用TGF-β1刺激后，CTGF表达明显上调，如用TGF-β1刺激增生性瘢痕成纤维细胞(hypertrophic scar derived fibroblasts，HFB)和KFB后CTGF表达增加150倍[12]，Osamu等在人结膜成纤维细胞中应用CTGF反义链，结果CTGF mRNA的表达和I型胶原的产生明显减少，细胞增殖也被有效抑制[13]。有实验证明，该效应由磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路介导，磷脂酰肌醇3激酶抑制剂LY294002可抑制此效应[14]。, 百拇医药(高正君 徐靖宏 姚航平)