皮肤光老化的分子机制(2)
4.1.2 AP-1抑制胶原蛋白的合成:UV照射除了可以造成胶原蛋白的降解,同时还可以抑制I型胶原蛋白的合成,以及成熟胶原纤维的形成。AP-1可以抑制I型胶原蛋白原的转录与表达,从而下调I型胶原蛋白的合成。研究发现,UV照射皮肤后8h,I型前胶原蛋白的mRNA和蛋白表达开始降低,到24h时,真皮上层的表达基本消失。
4.2 NF-kB:人类皮肤中的转录因子NF-kB是由P50/P65组成的,UV照射可导致其活化[26]。生理情况下,其存在于细胞浆内,由于与IkB蛋白的结合而处于非活化状态。MMP-1、MMP-3以及MMP-9基因的上游启动子都有NF-kB的结合位点。IkB激酶复合体可以磷酸化IkB,导致其与NF-kB分离,NF-kB活化进入细胞核调节靶基因(MMPs)的表达。许多关于抗氧化剂和抗氧化酶过度表达的研究中发现,ROS是NF-kB活化的决定性调节因子。
4.3 UV照射抑制TGF-β通路:UV照射诱导胶原蛋白的合成下调,也可经由TGF-β和其他细胞因子的旁路机制完成[27]。TGF-β可以诱导主要的细胞外基质蛋白(胶原蛋白和弹力蛋白)的合成和分泌,同时抑制胶原蛋白降解相关酶的表达,包括:MMP-1和MMP-3。TGF-β受体复合体是由三种不同的蛋白组成的:I型(TbRI)、II型(TbRII)、III型(TbRIII)受体蛋白。TGF-β结合受体后,使得2个TbRI和2个TbRII结合,TbRI被磷酸化,再磷酸化Smad蛋白,激活的Smad2和Smad3与Smad4形成复合体,进入细胞核,从而调节目标基因的转录。UV辐射所引起的TGF-βII型受体的下调,可降低Smad3的转录活性[28]。研究证明,UV照射所产生的c-Jun蛋白可以与Smad3相互作用,作为抑制因子干扰Smad3的功能,这些机制共同作用导致了UV引起的胶原蛋白合成减少[29]。
, http://www.100md.com
5基质金属蛋白酶
UV照射可以改变多种不同基因的表达,但在这些基因中,MMPs在皮肤光老化的病理生理机制中起了核心作用[30]。表皮中的角质形成细胞和真皮中的成纤维细胞都可以出现MMPs的表达上调。体外实验发现,通过激活AP-1,UV至少可以增加三种MMP的mRNA和蛋白水平,以及酶的活力。它们包括:MMP-1,可以降解I型和III型胶原纤维[31];MMP-3,可以降解基底膜中的IV型胶原纤维,并部分降解其他胶原纤维[32];MMP-9,可进一步降解MMP-1所产生的胶原蛋白片段。在这些MMPs的共同作用下,可降解大多数皮肤结缔组织中的结构蛋白。这种降解不仅导致大量胶原纤维片段的聚集,还可以抑制细胞外基质成分的正常合成。体外实验证明,UV辐射可引起TIMP-1表达的上调,但UV所引起的MMPs的上调远超过其所引起的TIMP-1的水平,导致两者平衡的打破,引起细胞外基质蛋白的降解[33]。而且,真皮内大量堆积的胶原纤维片段不能被完全吸收,最终引起光老化的组织学改变。
, 百拇医药
6小结
皮肤内的发色基团在吸收UV后产生ROS,激活细胞表面相关受体,启动UV辐射相关信号传导,激活特定转录因子,调节靶基因的表达(主要是MMPs和胶原蛋白),最终引起皮肤光老化的组织病理学改变。目前对于UV作用皮肤的分子机制已有了一定认识,但我们仍需进一步研究,以研发出更多更有效的防治皮肤光老化的方法。
[参考文献]
[1]Sjerobabski Masnec I,Poduje S.Photoaging[J].Coll Antropol,2008,32(2):177-180.
[2]Fisher GJ.The pathophysiology of photoaging of the skin[J].Cutis,2005,75(2):5-8;discussion 8-9.
, 百拇医药
[3]Iovine B,Nino M,Irace C,et al.Ultraviolet B and A irradiation induces fibromodulin expression in human fibroblasts in vitro[J].Biochimie,2009,91(3):364-372.
[4]Quan T,Qin Z,Xia W,et al.Matrix-degrading metalloproteinases in photoaging[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2009,14(1):20-24.
[5]Imokawa G.Recent advances in characterizing biological mechanisms underlying UV-induced wrinkles: a pivotal role of fibrobrast-derived elastase[J].Arch Dermatol Res,2008,300(1):S7-20.
, 百拇医药
[6]Valencia A,Kochevar IE.Nox1-based NADPH oxidase is the major source of UVA-induced reactive oxygen species in human keratinocytes[J].J Invest Dermatol,2008,128(1):214-222.
[7]Emri G,Horkay I,Remenyik E.The role of free radicals in the UV-induced skin damage[J].Photoaging Orv Hetil,2006,147(16):731-735.
[8]Van Laethem A,Nys K,Van Kelst S,et al.Apoptosis signal regulating kinase-1 connects reactive oxygen species to p38 MAPK-induced mitochondrial apoptosis in UVB-irradiated human keratinocytes[J].Free Radic Biol Med,2006,41(9):1361-1371.
, 百拇医药
[9]Kovacs D,Raffa S,Flori E,et al.Keratinocyte growth factor down-regulates intracellular ROS production induced by UVB[J].J Dermatol Sci,2009,54(2):106-113.
[10]Yao J,Liu Y,Wang X,et al.UVB radiation induces human lens epithelial cell migration via NADPH oxidase-mediated generation of reactive oxygen species and up-regulation of matrix metalloproteinases[J]. Int J Mol Med,2009,24(2):153-159., 百拇医药(廖 勇, 廖万清)
4.2 NF-kB:人类皮肤中的转录因子NF-kB是由P50/P65组成的,UV照射可导致其活化[26]。生理情况下,其存在于细胞浆内,由于与IkB蛋白的结合而处于非活化状态。MMP-1、MMP-3以及MMP-9基因的上游启动子都有NF-kB的结合位点。IkB激酶复合体可以磷酸化IkB,导致其与NF-kB分离,NF-kB活化进入细胞核调节靶基因(MMPs)的表达。许多关于抗氧化剂和抗氧化酶过度表达的研究中发现,ROS是NF-kB活化的决定性调节因子。
4.3 UV照射抑制TGF-β通路:UV照射诱导胶原蛋白的合成下调,也可经由TGF-β和其他细胞因子的旁路机制完成[27]。TGF-β可以诱导主要的细胞外基质蛋白(胶原蛋白和弹力蛋白)的合成和分泌,同时抑制胶原蛋白降解相关酶的表达,包括:MMP-1和MMP-3。TGF-β受体复合体是由三种不同的蛋白组成的:I型(TbRI)、II型(TbRII)、III型(TbRIII)受体蛋白。TGF-β结合受体后,使得2个TbRI和2个TbRII结合,TbRI被磷酸化,再磷酸化Smad蛋白,激活的Smad2和Smad3与Smad4形成复合体,进入细胞核,从而调节目标基因的转录。UV辐射所引起的TGF-βII型受体的下调,可降低Smad3的转录活性[28]。研究证明,UV照射所产生的c-Jun蛋白可以与Smad3相互作用,作为抑制因子干扰Smad3的功能,这些机制共同作用导致了UV引起的胶原蛋白合成减少[29]。
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5基质金属蛋白酶
UV照射可以改变多种不同基因的表达,但在这些基因中,MMPs在皮肤光老化的病理生理机制中起了核心作用[30]。表皮中的角质形成细胞和真皮中的成纤维细胞都可以出现MMPs的表达上调。体外实验发现,通过激活AP-1,UV至少可以增加三种MMP的mRNA和蛋白水平,以及酶的活力。它们包括:MMP-1,可以降解I型和III型胶原纤维[31];MMP-3,可以降解基底膜中的IV型胶原纤维,并部分降解其他胶原纤维[32];MMP-9,可进一步降解MMP-1所产生的胶原蛋白片段。在这些MMPs的共同作用下,可降解大多数皮肤结缔组织中的结构蛋白。这种降解不仅导致大量胶原纤维片段的聚集,还可以抑制细胞外基质成分的正常合成。体外实验证明,UV辐射可引起TIMP-1表达的上调,但UV所引起的MMPs的上调远超过其所引起的TIMP-1的水平,导致两者平衡的打破,引起细胞外基质蛋白的降解[33]。而且,真皮内大量堆积的胶原纤维片段不能被完全吸收,最终引起光老化的组织学改变。
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6小结
皮肤内的发色基团在吸收UV后产生ROS,激活细胞表面相关受体,启动UV辐射相关信号传导,激活特定转录因子,调节靶基因的表达(主要是MMPs和胶原蛋白),最终引起皮肤光老化的组织病理学改变。目前对于UV作用皮肤的分子机制已有了一定认识,但我们仍需进一步研究,以研发出更多更有效的防治皮肤光老化的方法。
[参考文献]
[1]Sjerobabski Masnec I,Poduje S.Photoaging[J].Coll Antropol,2008,32(2):177-180.
[2]Fisher GJ.The pathophysiology of photoaging of the skin[J].Cutis,2005,75(2):5-8;discussion 8-9.
, 百拇医药
[3]Iovine B,Nino M,Irace C,et al.Ultraviolet B and A irradiation induces fibromodulin expression in human fibroblasts in vitro[J].Biochimie,2009,91(3):364-372.
[4]Quan T,Qin Z,Xia W,et al.Matrix-degrading metalloproteinases in photoaging[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2009,14(1):20-24.
[5]Imokawa G.Recent advances in characterizing biological mechanisms underlying UV-induced wrinkles: a pivotal role of fibrobrast-derived elastase[J].Arch Dermatol Res,2008,300(1):S7-20.
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[6]Valencia A,Kochevar IE.Nox1-based NADPH oxidase is the major source of UVA-induced reactive oxygen species in human keratinocytes[J].J Invest Dermatol,2008,128(1):214-222.
[7]Emri G,Horkay I,Remenyik E.The role of free radicals in the UV-induced skin damage[J].Photoaging Orv Hetil,2006,147(16):731-735.
[8]Van Laethem A,Nys K,Van Kelst S,et al.Apoptosis signal regulating kinase-1 connects reactive oxygen species to p38 MAPK-induced mitochondrial apoptosis in UVB-irradiated human keratinocytes[J].Free Radic Biol Med,2006,41(9):1361-1371.
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[9]Kovacs D,Raffa S,Flori E,et al.Keratinocyte growth factor down-regulates intracellular ROS production induced by UVB[J].J Dermatol Sci,2009,54(2):106-113.
[10]Yao J,Liu Y,Wang X,et al.UVB radiation induces human lens epithelial cell migration via NADPH oxidase-mediated generation of reactive oxygen species and up-regulation of matrix metalloproteinases[J]. Int J Mol Med,2009,24(2):153-159., 百拇医药(廖 勇, 廖万清)