白癜风免疫学研究进展
白癜风是以黑素细胞丢失和白斑形成为特征的常见色素障碍性皮肤病。自身免疫介导的黑素细胞凋亡一直是关注的热点。白癜风不仅存在免疫学遗传基础、大量研究表明细胞免疫、体液免疫及相关细胞因子也参与其发病，而以细胞免疫的效应较为突出，现将这方面的研究进展作一综述，有助于理解其发病机制并且为白癜风的免疫治疗提供依据。
1遗传与流行病学
许多流行病学调查提示白癜风的发生具有明显的家族聚集性，遗传模式并不遵守孟德尔遗传规律[1]，而是一种多基因或多因素遗传疾病，因此其免疫学遗传背景也呈现出多样化。HLA II类等位基因常与白癜风有关，尤其是HLA DR4与其关系较为密切。涉及抗原递呈及加工的基因也出现在白癜风中，如低分子量多肽1/7(LMP-1/7)、抗原递呈转运相关蛋白1/2(TAP-1/2) [2]。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)通过下调T淋巴细胞的激活从而控制T细胞凋亡及抑制免疫反应，而某些CTLA-4多态性与白癜风有关，但只发生在伴有其他免疫疾病的白癜风中，提示白癜风的免疫机制可能并不与所有白癜风的发生有关[3]。多项研究利用全基因组关联分析研究白癜风及其他自身免疫疾病的家族鉴定出白癜风免疫易感基因座包括染色体1、7、8及17分别命名为AIS1、AIS2、AIS3及SLEV1[4]。最近张学军等[5]在人类基因组的3个区域内发现与白癜风发病密切相关的基因，包括人类白细胞抗原(HLA)B/C和III区域的2个等位基因及相应的单倍型(H1和H5)、6号染色体区域的RNASET2，FGFR1OP和CCR6、10号染色体区域的ZMIZ1，其中HLA基因及CCR6与人类自身免疫病发生密切相关，该研究成果在国际上首次明确白癜风属自身免疫性疾病。
临床观察也表明，多数泛发型白癜风常常与其他自身免疫性疾病并发，更直观地支持该病的免疫学基础。已报道的与白癜风相关的自身免疫疾病包括：自身免疫甲状腺疾病、自身免疫多内分泌综合症I/II、I型糖尿病，Adisson'综合症、斑秃、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病以及肌无力等，但以自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高。Alkhateeb 等[6]调查了2624名毕加索白癜风患者，发现30%的患者至少伴发一种其他自身免疫疾病，而以自身免疫性甲状腺病最多(19.4%)。另外两项研究分别涉及80例土耳其患者和144例日本患者，结果显示分别有55%和23.5%的白癜风患者伴发其他自身免疫疾病，同样是自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高[7-8]。Uncu 等[9]进一步分析了儿童白癜风与自身免疫性甲状腺炎的关系，发现8%的患儿(均为女孩)伴发自身免疫性甲状腺炎(对照组0%，P=0.041)，而在家族性白癜风中，这种情况更为明显。Greggory[10]研究了133个泛发型白癜风家族，即多家族成员发生泛发型白癜风，指出其家族成员发生白癜风[21.5±15.0)岁，中位数18.5]相较于随机选择的白癜风患者[(24.2±16.2)岁，中位数 22.0]发病年龄更小。36.8%的先证者同时伴发其他自身免疫疾病，频率最高的疾病仍为自身免疫性甲状腺疾病(22.6%)。此外，在这些家族中，患者同胞发展其他自身免疫疾病的频率也较高(37.5%)，而尤其见于先证者同时伴发其他自身免疫疾病(41%)。这些都反映出白癜风作为多自身免疫疾病的重要成员，可能与其他自身免疫疾病具有相同的遗传学基础。
2细胞因子
细胞因子与相应的受体结合，在介导天然免疫和适应性免疫、诱导细胞凋亡等方面起着重要作用。多项研究检测了白癜风中细胞因子表达变化,结果表明白癜风外周血单核细胞表达IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α明显增高[11-12]，并且IL-1α、IL-6、IFN-γ及TNF-α表达在白癜风皮损区均上调[13-14]。可溶性IL-2R(sIL-2R)和IL-17在患者外周血及皮损中均增高，且外周血sIL-2R在进展期中表达高于稳定期，外周血及皮损中IL-17表达均与疾病持续时间和程度呈正相关，外周血中IL-17水平还与疾病受累面积呈正相关[15-17]。细胞因子表达在不同型别的白癜风中也有所不同，如寻常型(局灶型及泛发型)白癜风患者血中IL-6、GM-CSF表达高于节段型白癜风[18]。这些前炎症因子的表达增高，在趋化中性粒细胞至皮损区、促进白细胞-黑素细胞粘附、激活细胞毒T淋巴细胞等过程中发挥重要作用，从而加速免疫损伤推动疾病的进程。IL-17作为一个较新的细胞因子，可能与TH1型T淋巴细胞协调诱导自身免疫疾病。此外由于调节性T细胞能调控初始CD4+T淋巴细胞向TH17型T淋巴细胞转化并产出IL-17，IL-17与白癜风的特殊关系可间接反映出调节性T细胞的功能异常[19]。
Grimes等[20]利用他克莫司软膏外用治疗白癜风皮损24周后，原脱色区及邻近部位TNF-α的表达明显下降(P <0.001)，而在另一项他克莫司研究中，白癜风患者治疗12周后，除了临床症状得到改善，平均皮损缩小(41.0±5.2)%，治疗皮损IL-10表达较未治疗皮损(P=0.017)及正常皮肤(P=0.004)均明显增高[21]，这些研究均表明皮肤局部炎症因子的失衡在白癜风发生中起到一定作用，纠正细胞因子的表达有利于白癜风的复色。虽然白癜风中外周血及皮损区细胞因子表达变化在不同研究中结果有所差异，但是总体倾向于TH1型炎症因子。逆转TH1型细胞因子向TH2型变化不仅是他克莫司治疗白癜风的机制之一，同时也体现出TH1型细胞因子及其介导的细胞免疫在白癜风发病中起到较大的作用。
3细胞免疫
3.1 外周血T淋巴细胞：白癜风外周血中T淋巴细胞亚群的数量及比例在不同的文献中存在较大差异，这可能与研究人群及疾病特征有关，如疾病的活动性及伴有其他免疫疾病可能影响外周血细胞比例及分类。早期一项研究表明随机选择的白癜风中CD4+T细胞数量及CD4+/CD8+ T细胞较正常人明显下降(P<0.01)[22]，而近期一项研究分析了40例非节段性白癜风(其中21例患者为活动期，19例为稳定期)的外周血淋巴细胞亚群，发现CD3+、 CD4+、CD8+ T细胞计数没有改变，而CD4+/CD8+ 上升(其中位数为2.6，正常值2.4)[23]。这些研究结果都表明白癜风与淋巴细胞失衡密切相关。另外，两项研究比较了非节段性白癜风患者与正常人外周血中T细胞亚群变化，结果均示CD45RA+T细胞明显下降，而CD45RO+T细胞明显增高[24-25]，表明白癜风外周血中T细胞呈激活记忆状态，也反映了免疫机制在白癜风中起到一定作用。Basak[26]的研究同样表明白癜风患者CD45RO+T细胞较正常人增多(P=0.022), 并且CD45RO+ 细胞在伴有自身免疫疾病的白癜风患者中的表达明显高于无其他自身免疫疾病的患者(P=0.042)，同样的结论在有家族史的患者中得到体现(P<0.001)。因此，在白癜风患者外周血中，淋巴细胞普遍以记忆T淋巴细胞形式存在，并且当伴有其他免疫因素下表现更为明显，反映出白癜风患者的免疫系统在某些抗原信息的刺激下已呈激活状态。此外，多项研究利用黑素细胞分化抗原，Melan-A/MART、gp100及tyrosinase，在HLA-A2 限制性的白癜风患者外周血中均检测到特异的CD8+T淋巴细胞，这些细胞与疾病的活动性成正相关，不仅能特异性识别黑素细胞分化抗原，表达归巢受体CLA，对黑素细胞有较高的亲和力，同时能在体外对黑素细胞发挥细胞毒作用[27-29]，特异CD8+T淋巴细胞的存在与TH1型细胞因子表达增高相一致，均体现了细胞免疫在白癜风病因学中的重要性。, 百拇医药(张孟丽 马鹏程)
1遗传与流行病学
许多流行病学调查提示白癜风的发生具有明显的家族聚集性，遗传模式并不遵守孟德尔遗传规律[1]，而是一种多基因或多因素遗传疾病，因此其免疫学遗传背景也呈现出多样化。HLA II类等位基因常与白癜风有关，尤其是HLA DR4与其关系较为密切。涉及抗原递呈及加工的基因也出现在白癜风中，如低分子量多肽1/7(LMP-1/7)、抗原递呈转运相关蛋白1/2(TAP-1/2) [2]。细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)通过下调T淋巴细胞的激活从而控制T细胞凋亡及抑制免疫反应，而某些CTLA-4多态性与白癜风有关，但只发生在伴有其他免疫疾病的白癜风中，提示白癜风的免疫机制可能并不与所有白癜风的发生有关[3]。多项研究利用全基因组关联分析研究白癜风及其他自身免疫疾病的家族鉴定出白癜风免疫易感基因座包括染色体1、7、8及17分别命名为AIS1、AIS2、AIS3及SLEV1[4]。最近张学军等[5]在人类基因组的3个区域内发现与白癜风发病密切相关的基因，包括人类白细胞抗原(HLA)B/C和III区域的2个等位基因及相应的单倍型(H1和H5)、6号染色体区域的RNASET2，FGFR1OP和CCR6、10号染色体区域的ZMIZ1，其中HLA基因及CCR6与人类自身免疫病发生密切相关，该研究成果在国际上首次明确白癜风属自身免疫性疾病。
临床观察也表明，多数泛发型白癜风常常与其他自身免疫性疾病并发，更直观地支持该病的免疫学基础。已报道的与白癜风相关的自身免疫疾病包括：自身免疫甲状腺疾病、自身免疫多内分泌综合症I/II、I型糖尿病，Adisson'综合症、斑秃、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病以及肌无力等，但以自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高。Alkhateeb 等[6]调查了2624名毕加索白癜风患者，发现30%的患者至少伴发一种其他自身免疫疾病，而以自身免疫性甲状腺病最多(19.4%)。另外两项研究分别涉及80例土耳其患者和144例日本患者，结果显示分别有55%和23.5%的白癜风患者伴发其他自身免疫疾病，同样是自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高[7-8]。Uncu 等[9]进一步分析了儿童白癜风与自身免疫性甲状腺炎的关系，发现8%的患儿(均为女孩)伴发自身免疫性甲状腺炎(对照组0%，P=0.041)，而在家族性白癜风中，这种情况更为明显。Greggory[10]研究了133个泛发型白癜风家族，即多家族成员发生泛发型白癜风，指出其家族成员发生白癜风[21.5±15.0)岁，中位数18.5]相较于随机选择的白癜风患者[(24.2±16.2)岁，中位数 22.0]发病年龄更小。36.8%的先证者同时伴发其他自身免疫疾病，频率最高的疾病仍为自身免疫性甲状腺疾病(22.6%)。此外，在这些家族中，患者同胞发展其他自身免疫疾病的频率也较高(37.5%)，而尤其见于先证者同时伴发其他自身免疫疾病(41%)。这些都反映出白癜风作为多自身免疫疾病的重要成员，可能与其他自身免疫疾病具有相同的遗传学基础。
2细胞因子
细胞因子与相应的受体结合，在介导天然免疫和适应性免疫、诱导细胞凋亡等方面起着重要作用。多项研究检测了白癜风中细胞因子表达变化,结果表明白癜风外周血单核细胞表达IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α明显增高[11-12]，并且IL-1α、IL-6、IFN-γ及TNF-α表达在白癜风皮损区均上调[13-14]。可溶性IL-2R(sIL-2R)和IL-17在患者外周血及皮损中均增高，且外周血sIL-2R在进展期中表达高于稳定期，外周血及皮损中IL-17表达均与疾病持续时间和程度呈正相关，外周血中IL-17水平还与疾病受累面积呈正相关[15-17]。细胞因子表达在不同型别的白癜风中也有所不同，如寻常型(局灶型及泛发型)白癜风患者血中IL-6、GM-CSF表达高于节段型白癜风[18]。这些前炎症因子的表达增高，在趋化中性粒细胞至皮损区、促进白细胞-黑素细胞粘附、激活细胞毒T淋巴细胞等过程中发挥重要作用，从而加速免疫损伤推动疾病的进程。IL-17作为一个较新的细胞因子，可能与TH1型T淋巴细胞协调诱导自身免疫疾病。此外由于调节性T细胞能调控初始CD4+T淋巴细胞向TH17型T淋巴细胞转化并产出IL-17，IL-17与白癜风的特殊关系可间接反映出调节性T细胞的功能异常[19]。
Grimes等[20]利用他克莫司软膏外用治疗白癜风皮损24周后，原脱色区及邻近部位TNF-α的表达明显下降(P <0.001)，而在另一项他克莫司研究中，白癜风患者治疗12周后，除了临床症状得到改善，平均皮损缩小(41.0±5.2)%，治疗皮损IL-10表达较未治疗皮损(P=0.017)及正常皮肤(P=0.004)均明显增高[21]，这些研究均表明皮肤局部炎症因子的失衡在白癜风发生中起到一定作用，纠正细胞因子的表达有利于白癜风的复色。虽然白癜风中外周血及皮损区细胞因子表达变化在不同研究中结果有所差异，但是总体倾向于TH1型炎症因子。逆转TH1型细胞因子向TH2型变化不仅是他克莫司治疗白癜风的机制之一，同时也体现出TH1型细胞因子及其介导的细胞免疫在白癜风发病中起到较大的作用。
3细胞免疫
3.1 外周血T淋巴细胞：白癜风外周血中T淋巴细胞亚群的数量及比例在不同的文献中存在较大差异，这可能与研究人群及疾病特征有关，如疾病的活动性及伴有其他免疫疾病可能影响外周血细胞比例及分类。早期一项研究表明随机选择的白癜风中CD4+T细胞数量及CD4+/CD8+ T细胞较正常人明显下降(P<0.01)[22]，而近期一项研究分析了40例非节段性白癜风(其中21例患者为活动期，19例为稳定期)的外周血淋巴细胞亚群，发现CD3+、 CD4+、CD8+ T细胞计数没有改变，而CD4+/CD8+ 上升(其中位数为2.6，正常值2.4)[23]。这些研究结果都表明白癜风与淋巴细胞失衡密切相关。另外，两项研究比较了非节段性白癜风患者与正常人外周血中T细胞亚群变化，结果均示CD45RA+T细胞明显下降，而CD45RO+T细胞明显增高[24-25]，表明白癜风外周血中T细胞呈激活记忆状态，也反映了免疫机制在白癜风中起到一定作用。Basak[26]的研究同样表明白癜风患者CD45RO+T细胞较正常人增多(P=0.022), 并且CD45RO+ 细胞在伴有自身免疫疾病的白癜风患者中的表达明显高于无其他自身免疫疾病的患者(P=0.042)，同样的结论在有家族史的患者中得到体现(P<0.001)。因此，在白癜风患者外周血中，淋巴细胞普遍以记忆T淋巴细胞形式存在，并且当伴有其他免疫因素下表现更为明显，反映出白癜风患者的免疫系统在某些抗原信息的刺激下已呈激活状态。此外，多项研究利用黑素细胞分化抗原，Melan-A/MART、gp100及tyrosinase，在HLA-A2 限制性的白癜风患者外周血中均检测到特异的CD8+T淋巴细胞，这些细胞与疾病的活动性成正相关，不仅能特异性识别黑素细胞分化抗原，表达归巢受体CLA，对黑素细胞有较高的亲和力，同时能在体外对黑素细胞发挥细胞毒作用[27-29]，特异CD8+T淋巴细胞的存在与TH1型细胞因子表达增高相一致，均体现了细胞免疫在白癜风病因学中的重要性。, 百拇医药(张孟丽 马鹏程)