TGF—β激活激酶1在TGF—β、Toll样受体信号途径中对瘢痕疙瘩形成的作用(2)
5 TAK1及其抑制剂的研究
早在2003年，OnO等就发现负向调控TAK1可有效阻断TGF-β信号通路，显著减少细胞外基质(ECM)沉积，从而抑制TGF-β诱导的细胞纤维化[16]。后来又相继报道了靶向TAK1可以控制异常炎症反应及癌症[17]；肝脏内TAK1和c-Jun N末端激酶(JNK)激活后，肝星形细胞和Kupper细胞活化，促进炎症、进行性肝纤维化，在晚期补偿性增殖导致肝癌产生[18]；TAK1可抑制在肿瘤中高表达的人端粒酶逆转录酶(hTERT)并介导正常人成纤维细胞衰老[19]等。对于TAK1缺陷性小鼠的细胞研究表明，TLRs信号通路中NF-κB和MAPK激活受抑制，进而导致促炎性细胞因子表达下调，说明TAK1在NF-κB和MAPK信号通路中起着不可代替的作用[20]。Yumoto 等 [2]通过TAK1基因敲除小鼠和TAK1抑制剂5Z-7-oxozeaenol发现：TAK1参与TGF-Smad2/3及BMP-Smad1/5/8通路Smads的磷酸化 ......
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早在2003年，OnO等就发现负向调控TAK1可有效阻断TGF-β信号通路，显著减少细胞外基质(ECM)沉积，从而抑制TGF-β诱导的细胞纤维化[16]。后来又相继报道了靶向TAK1可以控制异常炎症反应及癌症[17]；肝脏内TAK1和c-Jun N末端激酶(JNK)激活后，肝星形细胞和Kupper细胞活化，促进炎症、进行性肝纤维化，在晚期补偿性增殖导致肝癌产生[18]；TAK1可抑制在肿瘤中高表达的人端粒酶逆转录酶(hTERT)并介导正常人成纤维细胞衰老[19]等。对于TAK1缺陷性小鼠的细胞研究表明，TLRs信号通路中NF-κB和MAPK激活受抑制，进而导致促炎性细胞因子表达下调，说明TAK1在NF-κB和MAPK信号通路中起着不可代替的作用[20]。Yumoto 等 [2]通过TAK1基因敲除小鼠和TAK1抑制剂5Z-7-oxozeaenol发现：TAK1参与TGF-Smad2/3及BMP-Smad1/5/8通路Smads的磷酸化 ......
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