浅谈喹诺酮类药物的发展与临床应用
【摘要】喹诺酮类药物是一类人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)具有选择性抑制作用的抗菌药物。该类药物以其抗菌谱广，抗菌活性强，使用方便，疗效确切，毒副作用小等特点。无论在研究开发还是临床应用方面均备受重视。
【关键词】喹诺酮类药物；发展；临床应用
【中图分类号】R96【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)08-0348-02
1 发展概况
喹诺酮(4-quinolones)。又称吡啶酮酸类，属化学合成药。本类药按其发明前后，结构及抗菌谱的不同，分为一、二、三、四代。1962年合成的第一个喹诺酮药物—萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代。只对少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多。仅用于敏感菌所致的尿路感染，现已不用。1974年又合成了第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，抗菌活性强于萘啶酸其中一些对尿路及肠道感染有作用，副作用少，药物以原形从尿中排出[1]。此后的20多年来，国内外科学家对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟基团加以变革，致力于全合成抗菌素的研究，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美[2]。在喹诺酮基本结构上连有氟原子的衍生物(即氟喹诺酮类)的第三代喹诺酮类，此类药物具广谱、高效，可口服，不良反应小等特点，尤其对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大的抗菌作用，已成为临床上重要的抗感染药物。第四代为莫西沙星类[1].此类喹诺酮类药物加强第三代药物抗支原体、衣原体、军团菌的活性。对厌氧菌也显示较强的活性，不易产生耐药性，已成为很多重度感染的首选药物。
, 百拇医药
2 抗菌作用
喹诺酮类药物以DNA螺旋酶为靶酶，与α螺旋单位结合成螺旋酶DNA复合体阻碍酶反应过程，干扰细菌DNA复制而起杀菌作用，此类药物多数口服吸收良好，血药浓度高，半衰期多在3-7小时，蛋白结合率低(14%～30%)，能广泛分布在大多数组织和体液中，组织穿透性强[1]，如氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星。由于其能很好地透入肺组织而且在呼吸道分泌液中达到较高浓度，故对多数引起呼吸道感染的病原体有较高的抗菌作用，而常用于呼吸道感染随着喹诺酮类药物广泛应用，已出现细菌的耐药性，耐药机制主要是染色体突变，细菌DNA螺旋酶改变，这与细菌对高浓度耐药有关，而细菌细胞胞膜孔道蛋白通道改变或缺失与本类药物有关，细菌对本类药物及其他抗菌药物及其他抗菌药物间无交叉耐药性。
3 药物相互作用
此类药物与抗生素联用无拮抗或增加作用。同类药物之间存在部分交叉耐药性。喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。甲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星可抑制肝微粒体氧化酶系统，使茶碱代谢降低，总清除率降低，血清浓度升高，口服碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂可降低环丙沙星的吸收，氢氧化铝和含镁制剂可使其血清浓度降低50%—80%，应避免同服[3]。喹诺酮类药物可抑制华法林、咖啡因等药物在肝脏中的代谢，使它们的血药浓度增高而引起不良反应。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化[4]。
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部分金属离子(Mg2+、Al3+、Fe3+、Ca2+、En2+、Cu2+)对氧氟沙星抗金色葡萄球菌的杀菌浓度(BC)和最低抑菌浓度(MIC)在培养基中随金属离子浓度增高而增高，其抗菌活力的影响是与金属离子形成螯和物有关，平均半衰期延长26%，最大达峰值时间延长41%，分布容积减少20%，总清除率下降78%。
此外，丙磺舒可影响诺氟沙星，环丙沙星的肾小管分泌和排泄过程，延长其清除率。与非淄体抗炎药合用可增加神经系统毒性。哌嗪类驱虫药有延缓喹诺酮类药物吸收的报道[5]。
4 临床应用
作为特效药喹诺酮类可用于以下病症的治疗：①G-杆菌引起的下呼吸道感染。以氧氟沙星、左氧氟沙星为最佳，其次为洛美沙星。②泌尿系统感染包括上、下尿路感染和前列腺炎等，宜选用经尿路排泄较多的氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等，对慢性绿脓杆菌引起的复杂性泌尿系感染以环丙沙星及诺氟沙星较好。由于长期治疗可出现耐药菌与菌交替现象，不宜用于尿路结石或其他闭塞性尿路疾病等患者的感染预防[6]。③生殖系统感染包括淋球菌性尿道炎和阴道炎衣原体、支原体引起的性病。④肠道感染：喹诺酮类药物对消化道溃疡相关的螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌等敏感，用于常见的菌痢、伤寒、副伤寒、细菌性肠炎等。氟喹诺酮药物虽为广谱抗菌药，但多数对厌氧菌感染无活性，从肠道微生物生态的观点来看，又是个优点，因为结肠大量的厌氧菌形成了一个生物屏障，使其他致病菌难以定植，从而维持一种为人体所需要的生态平衡。就此而言，氟喹诺酮类药物优于第三代头孢菌素，如头孢哌酮，不易造成肠道菌群紊乱，长时间使用氟喹诺酮类药物很少发生梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎，不易引起二重感染，这对慢性病、老年人及免疫功能低下者的意义更大[7]。⑤对于急性、慢性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗以本类药物为首选。因药物渗入骨组织超过其他抗菌药物。⑥伤寒杆菌对本类药物高度敏感，可渗入单核巨噬细胞内杀灭伤寒杆菌，可替代氯霉素作为治疗伤寒首选药物。⑦中枢神经系统感染：甲氟沙星体外抗菌活性稍逊于诺氟沙星，但口服吸收良好。体内活性优于诺氟沙星，易进入脑脊液，其浓度为血清浓度的44%，是治疗G-菌和金色葡萄球菌性脑炎的安全有效药物，革兰阳性菌中杆菌引起的脑膜炎，可用加替沙星有效，疗效优于头孢氨噻肟[8]。⑧皮肤与软组织感染：用于包括革兰阴性杆菌引起的五官科感染和伤口感染，使用喹诺酮类药物治疗下肢糖尿病性蜂窝组织炎与坏死可取得良好效果。使用环丙沙星>50mg，每日2次，服5～8d，糖尿病患者的皮肤溃疡、创伤感染等有效率达81.3%[2]⑨其他：喹诺酮类药物可渗入心瓣膜，且作用时间长，是心脏外科预防和治疗心内膜炎的有效药物。氧氟沙星和左氧氟沙星是同分异构体，后者的抗菌活性为前者的2倍。两者的吸收比诺氟沙星、环丙沙星更快。对结核杆菌氧氟沙星的抑菌浓度为0.63μg/ml，而且对耐药菌株仍敏感，特别适用于多发性耐药性难治性结核病患者[9]。免疫功能低下、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物，但要掌握合适的剂量和疗程。
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5 不良反应
①消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等发病率3%—5%，以培氟沙星和环丙沙星为多。②中枢神经系统：因其能较好透过血脑屏障，进入脑组织而引起。发生率1%—5%。轻者头晕、头痛、失眠、兴奋、精神不安等。重者诱发癫痫，故精神病、癫痫病患者禁用。③皮肤及光毒性：在我国皮疹报道较多，如荨麻疹、红斑、皮肤搔痒等，均属可逆性。光毒性在国外报道较多，发生率可达28%，与药物剂量有关。可通过穿衣、防晒预防。④肝毒性：有0.9%—4.3%可出现肝功能异常，与用药剂量呈正相关GOT、GPT上升为多见，长期、大量应用，应定期检查肝功能。⑤肾脏损害：可见血尿素氮，血清肌酐升高，出现结晶尿，严重者可致血尿，但均可逆，肾功能不全者应注意调整给药剂量和给药次数。⑥关节病变：动物实验中所有喹诺酮类都可以引起未成年动物关节组织中软骨损伤。为确保用药安全，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，十八岁以下青少年慎用。⑦血液系统毒性：可有血细胞及血小板减少、溶血性贫血，也有再生障碍性贫血的报道。总之，喹诺酮类药物的大多数不良反应较轻且可逆。每种药物的不良反应也略有差异，临床使用中应注意观察，出现症状及时停药，酌情治疗。
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参考文献
[1] 陶萍，浅谈喹诺酮类药物的合理使用[J].中国现代药物应用，2009,3(11)：136138
[2] 饶平.喹诺酮类药物的作用特点及临床应用[J].药物研究，2009,19:104
[3] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].北京：人民卫生出版社，2003：104
[4] 殷凯生，殷民生.实用抗感染药物手册[M].北京：人民卫生出版社，2001：298
[5] 钱之玉，等.药理学.中国医药科技出版社，2000，210-211
[6] 张泽锋，李有俊.喹诺酮类药物的研究进展及合理应用[J].临床医药实践杂志，2007，11：69
[7] 田文轩，韩爱云.喹诺酮类药物的研究与应用[J].医药产业资讯，2006，3(12)：58
[8] 李家森，刘健，王彤.盐酸加替沙星体外抗菌作用[J].中国临床药理学杂志，2001，6：403
[9] 李端.药理学，第五版.北京：人民卫生出版社.2004,347-348, 百拇医药(李敬芳)
【关键词】喹诺酮类药物；发展；临床应用
【中图分类号】R96【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)08-0348-02
1 发展概况
喹诺酮(4-quinolones)。又称吡啶酮酸类，属化学合成药。本类药按其发明前后，结构及抗菌谱的不同，分为一、二、三、四代。1962年合成的第一个喹诺酮药物—萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代。只对少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多。仅用于敏感菌所致的尿路感染，现已不用。1974年又合成了第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，抗菌活性强于萘啶酸其中一些对尿路及肠道感染有作用，副作用少，药物以原形从尿中排出[1]。此后的20多年来，国内外科学家对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟基团加以变革，致力于全合成抗菌素的研究，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美[2]。在喹诺酮基本结构上连有氟原子的衍生物(即氟喹诺酮类)的第三代喹诺酮类，此类药物具广谱、高效，可口服，不良反应小等特点，尤其对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大的抗菌作用，已成为临床上重要的抗感染药物。第四代为莫西沙星类[1].此类喹诺酮类药物加强第三代药物抗支原体、衣原体、军团菌的活性。对厌氧菌也显示较强的活性，不易产生耐药性，已成为很多重度感染的首选药物。
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2 抗菌作用
喹诺酮类药物以DNA螺旋酶为靶酶，与α螺旋单位结合成螺旋酶DNA复合体阻碍酶反应过程，干扰细菌DNA复制而起杀菌作用，此类药物多数口服吸收良好，血药浓度高，半衰期多在3-7小时，蛋白结合率低(14%～30%)，能广泛分布在大多数组织和体液中，组织穿透性强[1]，如氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星。由于其能很好地透入肺组织而且在呼吸道分泌液中达到较高浓度，故对多数引起呼吸道感染的病原体有较高的抗菌作用，而常用于呼吸道感染随着喹诺酮类药物广泛应用，已出现细菌的耐药性，耐药机制主要是染色体突变，细菌DNA螺旋酶改变，这与细菌对高浓度耐药有关，而细菌细胞胞膜孔道蛋白通道改变或缺失与本类药物有关，细菌对本类药物及其他抗菌药物及其他抗菌药物间无交叉耐药性。
3 药物相互作用
此类药物与抗生素联用无拮抗或增加作用。同类药物之间存在部分交叉耐药性。喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。甲氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星可抑制肝微粒体氧化酶系统，使茶碱代谢降低，总清除率降低，血清浓度升高，口服碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂可降低环丙沙星的吸收，氢氧化铝和含镁制剂可使其血清浓度降低50%—80%，应避免同服[3]。喹诺酮类药物可抑制华法林、咖啡因等药物在肝脏中的代谢，使它们的血药浓度增高而引起不良反应。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化[4]。
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部分金属离子(Mg2+、Al3+、Fe3+、Ca2+、En2+、Cu2+)对氧氟沙星抗金色葡萄球菌的杀菌浓度(BC)和最低抑菌浓度(MIC)在培养基中随金属离子浓度增高而增高，其抗菌活力的影响是与金属离子形成螯和物有关，平均半衰期延长26%，最大达峰值时间延长41%，分布容积减少20%，总清除率下降78%。
此外，丙磺舒可影响诺氟沙星，环丙沙星的肾小管分泌和排泄过程，延长其清除率。与非淄体抗炎药合用可增加神经系统毒性。哌嗪类驱虫药有延缓喹诺酮类药物吸收的报道[5]。
4 临床应用
作为特效药喹诺酮类可用于以下病症的治疗：①G-杆菌引起的下呼吸道感染。以氧氟沙星、左氧氟沙星为最佳，其次为洛美沙星。②泌尿系统感染包括上、下尿路感染和前列腺炎等，宜选用经尿路排泄较多的氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等，对慢性绿脓杆菌引起的复杂性泌尿系感染以环丙沙星及诺氟沙星较好。由于长期治疗可出现耐药菌与菌交替现象，不宜用于尿路结石或其他闭塞性尿路疾病等患者的感染预防[6]。③生殖系统感染包括淋球菌性尿道炎和阴道炎衣原体、支原体引起的性病。④肠道感染：喹诺酮类药物对消化道溃疡相关的螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌等敏感，用于常见的菌痢、伤寒、副伤寒、细菌性肠炎等。氟喹诺酮药物虽为广谱抗菌药，但多数对厌氧菌感染无活性，从肠道微生物生态的观点来看，又是个优点，因为结肠大量的厌氧菌形成了一个生物屏障，使其他致病菌难以定植，从而维持一种为人体所需要的生态平衡。就此而言，氟喹诺酮类药物优于第三代头孢菌素，如头孢哌酮，不易造成肠道菌群紊乱，长时间使用氟喹诺酮类药物很少发生梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎，不易引起二重感染，这对慢性病、老年人及免疫功能低下者的意义更大[7]。⑤对于急性、慢性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗以本类药物为首选。因药物渗入骨组织超过其他抗菌药物。⑥伤寒杆菌对本类药物高度敏感，可渗入单核巨噬细胞内杀灭伤寒杆菌，可替代氯霉素作为治疗伤寒首选药物。⑦中枢神经系统感染：甲氟沙星体外抗菌活性稍逊于诺氟沙星，但口服吸收良好。体内活性优于诺氟沙星，易进入脑脊液，其浓度为血清浓度的44%，是治疗G-菌和金色葡萄球菌性脑炎的安全有效药物，革兰阳性菌中杆菌引起的脑膜炎，可用加替沙星有效，疗效优于头孢氨噻肟[8]。⑧皮肤与软组织感染：用于包括革兰阴性杆菌引起的五官科感染和伤口感染，使用喹诺酮类药物治疗下肢糖尿病性蜂窝组织炎与坏死可取得良好效果。使用环丙沙星>50mg，每日2次，服5～8d，糖尿病患者的皮肤溃疡、创伤感染等有效率达81.3%[2]⑨其他：喹诺酮类药物可渗入心瓣膜，且作用时间长，是心脏外科预防和治疗心内膜炎的有效药物。氧氟沙星和左氧氟沙星是同分异构体，后者的抗菌活性为前者的2倍。两者的吸收比诺氟沙星、环丙沙星更快。对结核杆菌氧氟沙星的抑菌浓度为0.63μg/ml，而且对耐药菌株仍敏感，特别适用于多发性耐药性难治性结核病患者[9]。免疫功能低下、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物，但要掌握合适的剂量和疗程。
, http://www.100md.com
5 不良反应
①消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等发病率3%—5%，以培氟沙星和环丙沙星为多。②中枢神经系统：因其能较好透过血脑屏障，进入脑组织而引起。发生率1%—5%。轻者头晕、头痛、失眠、兴奋、精神不安等。重者诱发癫痫，故精神病、癫痫病患者禁用。③皮肤及光毒性：在我国皮疹报道较多，如荨麻疹、红斑、皮肤搔痒等，均属可逆性。光毒性在国外报道较多，发生率可达28%，与药物剂量有关。可通过穿衣、防晒预防。④肝毒性：有0.9%—4.3%可出现肝功能异常，与用药剂量呈正相关GOT、GPT上升为多见，长期、大量应用，应定期检查肝功能。⑤肾脏损害：可见血尿素氮，血清肌酐升高，出现结晶尿，严重者可致血尿，但均可逆，肾功能不全者应注意调整给药剂量和给药次数。⑥关节病变：动物实验中所有喹诺酮类都可以引起未成年动物关节组织中软骨损伤。为确保用药安全，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用，十八岁以下青少年慎用。⑦血液系统毒性：可有血细胞及血小板减少、溶血性贫血，也有再生障碍性贫血的报道。总之，喹诺酮类药物的大多数不良反应较轻且可逆。每种药物的不良反应也略有差异，临床使用中应注意观察，出现症状及时停药，酌情治疗。
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参考文献
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