A型肉毒毒素联合复方樟柳碱治疗特发性眼睑痉挛
【摘要】目的 评价A型肉毒毒素联合复方樟柳碱治疗特发性眼睑痉挛的效果及安全性。 方法 共34例特发性眼睑痉挛患者接受治疗，先根据病情选择注射点局部注射BTA，次日开始以复方樟柳碱注射液于双颞侧皮下各注射2疗程共28次。随诊1年观察痉挛缓解情况及复发情况。结果平均随访18个月，所有患者经治疗后痉挛消失，总有效率100%。2例患者出现轻度眼睑闭合不全，随诊中未引起角膜暴露。1年内均无明显复发，4例Ⅲ级患者、3例IV级眼睑痉挛者于1年后复发但病情分级下降，其余患者随诊期间无复发，平均复发时间大于12月，复发率20.5%。结论 A型肉毒毒素联合复方樟柳碱治疗特发性眼睑痉挛可减少A型肉毒毒素应用剂量、延缓复发时间、降低复发后痉挛评级，具有临床应用价值。
【关键词】肉毒毒素；特发性眼睑痉挛；复方樟柳碱
【中图分类号】R622.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)08-0374-01
, 百拇医药
特发性眼睑痉挛(essential belpharospasm)是一种进行性慢性神经肌肉性疾病，表现为眼睑非随意频繁的痉挛性抽动，睁眼困难，甚至引起功能性视力障碍。Fruch等[1]首先应用2型肉毒毒素(BTA)治疗特发性眼睑痉挛，虽因疗效高和副反应少而成为当前首选疗法，但一般仅能维持3-6月，需周期性注射，费用较高；手术治疗效果确切，但相对风险高，大部分患者无法接受。我科自2008年以来，采用眼睑局部注射BTA联合复方樟柳碱颞侧皮下注射治疗特发性眼睑痉挛，效果满意，大幅度降低了复发率，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：我院2009年至2011年共34例特发性眼睑痉挛患者，男19例，女15例，平均年龄51(31-70)岁，病程6个月至11年。双眼病情基本一致，按痉挛程度不同分为五级：0级:无痉挛;1级:频繁不随意瞬目，即瞬目性睑痉挛; Ⅱ级:瞬目时作短时紧闭，即阵挛性睑痉挛; Ⅲ级:眼睑不随意间隙性暂时紧闭，即间隙性睑痉挛，有轻度功能障碍; IV级:眼睑不随意强直性持续性紧闭，即持续性睑痉挛，有严重功能障碍，影响工作和生活[2]。本组患者中，Ⅱ级共15人，Ⅲ级共13人，IV级共6人。
, 百拇医药
治疗方法 先局部注射BTA(卫生部兰州生物制品研究所研制)。注射时，无需局部麻醉，仅作睑缘清洁消毒，注射前选用上睑内、外侧处，下睑内、中、外侧皮下轮匝肌等处注射，所有患者无视分级均按同一标准给药；对有面肌痉挛者根据病情作面部中下颊及上、下唇，下颌部多点注射。每处注射0.1ml，每次总注射量不超过10ml。注射时，尽量做到准确、定量、慢注、减少渗漏。次日以复方樟柳碱注射液(北京紫竹药北公司生产)于双颞侧皮下各注射2ml，1次/d，14d为1个疗程，间隔5d后进行下一个疗程，共2疗程。
2 结果
随访6个月-24个月，平均随访18个月，注射后所有Ⅱ级眼睑痉挛患者眼睑活动正常者，13例Ⅲ级眼睑痉挛患者中8例给予BTA后症状缓解但仍有眼睑间断轻微颤动，给予复方樟柳碱1疗程后症状完全消失，IV级眼睑痉挛者中有5例给予BTA后症状缓解但仍有眼睑间断轻微颤动，给予复方樟柳碱1疗程后症状完全消失；总有效率100%。2例患者出现轻度眼睑闭合不全，随诊中未引起角膜暴露。1年内均无明显复发，4例Ⅲ级患者、3例IV级眼睑痉挛者于1年后逐渐出现眼睑痉挛症状，复查时评级均为Ⅱ级，重复治疗后症状消失，其余患者随诊期间无复发，平均复发时间大于12月，复发率20.5%。
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3 讨论
现代医学认为眼睑痉挛是神经系统的一种功能性疾病，可能由多种因素所造成的，但其确切的发病机理尚不明确。近年通过MRI技术推测特发性睑痉挛的病因可能与脑干部位的血管异常，并压迫面神经出脑干处有密切关系，面部神经兴奋性不断增强、暴发异常的生物电或与神经冲动跨轴突“短路传导”均可导致眼睑痉挛[3]。
特发性眼睑痉挛的治疗有非手术治疗和手术治疗，非手术治疗主要是肉毒杆菌毒素局部注射，它适用于轻度睑痉挛Ⅰ-Ⅱ级，它的优点简便易行、损伤小，易被病人接受，还可以作为手术后残余睑痉挛的补充治疗。它的不足之处是复发率高，需周期性反复治疗，长期治疗费用大，使用不当可引起上睑下垂、复视、于眼症和暴露性角膜炎等并发症[4]。通常认为肉毒毒素对Ⅲ级以上的特发性睑痉挛效果差、复发率高，故Ⅲ级以上的特发性睑痉挛常使用手术治疗，手术方法有针对功能肌肉的眼睑和眉部切口切除睑板前、眶隔前、眶部眼轮匝肌、皱眉肌和降眉间肌及眶周面神经手术方法[5]，或针对面神经及其周围血管进行的面神经切除术、显微血管减压术[6]。但手术治疗也有一定复发率，并可能造成上睑下垂、角膜暴露、听力障碍等不可逆损伤，而且特发性睑痉挛的发病原因、病理过程至今尚未被完全阐明，故笔者认为不可逆的手术治理需慎重。
, http://www.100md.com
本治疗方法的要点在于联合使用2型肉毒毒素及复方樟柳碱，可对Ⅲ级或以上的特发性睑痉挛产生效果，并且减低了复发率。
肉毒毒素(botulinum toxin)为厌氧梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白嗜神经毒素，可作用于运动神经末稍神经肌肉接点处(突触前膜)，减少乙酰胆碱释放，使肌肉收缩力减弱，引起肌肉松弛麻痹，从而缓解睑痉挛或消除症状性肌痉挛。眼痉挛的发病可能与面部神经兴奋性不断增强、暴发异常的生物电有关，或与神经冲动跨轴突“短路传导”有关。肉毒毒素治疗眼睑痉挛的作用机理是化学去神经作用，即被注射的肉毒毒素能迅速与胆碱能神经末稍相结合，干扰乙酰胆碱从神经末稍释放，使肌梭内本体感受器传入冲动减少，肌纤维不能收缩，痉挛肌肉呈现麻痹表现[7]。
复方樟柳碱注射液由氢溴酸樟柳碱和普鲁卡因组成，前者为主要成分，药理作用和阿托品类化合物相似，可松弛平滑肌，解除微血管痉挛，调节植物神经和血管舒缩功能，复方樟柳碱颞浅动脉旁注射可改善局部代谢，有助于病变的神经纤维及其髓鞘生物膜修复[8]，而使眼部神经肌肉的功能恢复正常化。注射肉毒毒素后，眼睑痉挛明显减轻，此时使用复方樟柳碱，可能可解除恶性循环，并减少肉毒毒素的应用剂量及延长复发时间，从而减少使用肉毒毒素的副作用。本治疗组中，复发时间较单纯使用肉毒毒素明显延长，13例Ⅲ级及6例IV级眼睑眼睑痉挛患者经治疗后症状消失，1年内无明显复发。
, 百拇医药
本治疗方法简易方便，起效快，安全可靠，复发率低，不留后遗症，更无全身副作用，值得临床推广。
参考文献
[1] Frueh BR, Felt DP, Wojno TH, Musch DC. Treatment of blepharospasm with botulinum toxin, a preliminary report[J]. Arch Ophthalmol 1984:102:1464-1468
[2] Shorr N, The use of botulinum toxin in blepharospasm. Am J Ophthalmol, 1985, 99(7): 542
[3] 周良辅，主编.现代神经外科学.上海：复旦大学出版社，2001.1030—1033
, http://www.100md.com
[4] Joseph A Mauriello, Jr, Shamina Dhillon Br. Treatment selections of 239 patients with blepharospasm and Meige's syndrome over 11 years. British Journal of Ophthalmology, 1996, 80:1073一1076
[5] Gillium WN, Anderson RL. blepharospasm surgery.An anatomical approach. Arch Ophthalmol, 1981, 99: 1056-1062
[6] Kondo A.Follow-up results of microvascular decompression in trigeminal neuralgia and hemifacial spasm.Neurosurgery，1997，40：46-52
[7] Stecher B，Weller U，Habermann E，et a1.The light chain but not the heavy chain of botulinum A toxin inhibits exocytosis from permeabilized adrenal chromaffin cells FEBS Lett 1989；255(2)：391-4
[8] Feldon SE. Anterior ischemic optic neuropathy: trouble waiting to happan[J].Ophthalmology,1999,106:651-652, http://www.100md.com(廖文雄 吴艺 古爱平 李华 夏婷婷 汪振芳)
【关键词】肉毒毒素；特发性眼睑痉挛；复方樟柳碱
【中图分类号】R622.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)08-0374-01
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特发性眼睑痉挛(essential belpharospasm)是一种进行性慢性神经肌肉性疾病，表现为眼睑非随意频繁的痉挛性抽动，睁眼困难，甚至引起功能性视力障碍。Fruch等[1]首先应用2型肉毒毒素(BTA)治疗特发性眼睑痉挛，虽因疗效高和副反应少而成为当前首选疗法，但一般仅能维持3-6月，需周期性注射，费用较高；手术治疗效果确切，但相对风险高，大部分患者无法接受。我科自2008年以来，采用眼睑局部注射BTA联合复方樟柳碱颞侧皮下注射治疗特发性眼睑痉挛，效果满意，大幅度降低了复发率，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：我院2009年至2011年共34例特发性眼睑痉挛患者，男19例，女15例，平均年龄51(31-70)岁，病程6个月至11年。双眼病情基本一致，按痉挛程度不同分为五级：0级:无痉挛;1级:频繁不随意瞬目，即瞬目性睑痉挛; Ⅱ级:瞬目时作短时紧闭，即阵挛性睑痉挛; Ⅲ级:眼睑不随意间隙性暂时紧闭，即间隙性睑痉挛，有轻度功能障碍; IV级:眼睑不随意强直性持续性紧闭，即持续性睑痉挛，有严重功能障碍，影响工作和生活[2]。本组患者中，Ⅱ级共15人，Ⅲ级共13人，IV级共6人。
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治疗方法 先局部注射BTA(卫生部兰州生物制品研究所研制)。注射时，无需局部麻醉，仅作睑缘清洁消毒，注射前选用上睑内、外侧处，下睑内、中、外侧皮下轮匝肌等处注射，所有患者无视分级均按同一标准给药；对有面肌痉挛者根据病情作面部中下颊及上、下唇，下颌部多点注射。每处注射0.1ml，每次总注射量不超过10ml。注射时，尽量做到准确、定量、慢注、减少渗漏。次日以复方樟柳碱注射液(北京紫竹药北公司生产)于双颞侧皮下各注射2ml，1次/d，14d为1个疗程，间隔5d后进行下一个疗程，共2疗程。
2 结果
随访6个月-24个月，平均随访18个月，注射后所有Ⅱ级眼睑痉挛患者眼睑活动正常者，13例Ⅲ级眼睑痉挛患者中8例给予BTA后症状缓解但仍有眼睑间断轻微颤动，给予复方樟柳碱1疗程后症状完全消失，IV级眼睑痉挛者中有5例给予BTA后症状缓解但仍有眼睑间断轻微颤动，给予复方樟柳碱1疗程后症状完全消失；总有效率100%。2例患者出现轻度眼睑闭合不全，随诊中未引起角膜暴露。1年内均无明显复发，4例Ⅲ级患者、3例IV级眼睑痉挛者于1年后逐渐出现眼睑痉挛症状，复查时评级均为Ⅱ级，重复治疗后症状消失，其余患者随诊期间无复发，平均复发时间大于12月，复发率20.5%。
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3 讨论
现代医学认为眼睑痉挛是神经系统的一种功能性疾病，可能由多种因素所造成的，但其确切的发病机理尚不明确。近年通过MRI技术推测特发性睑痉挛的病因可能与脑干部位的血管异常，并压迫面神经出脑干处有密切关系，面部神经兴奋性不断增强、暴发异常的生物电或与神经冲动跨轴突“短路传导”均可导致眼睑痉挛[3]。
特发性眼睑痉挛的治疗有非手术治疗和手术治疗，非手术治疗主要是肉毒杆菌毒素局部注射，它适用于轻度睑痉挛Ⅰ-Ⅱ级，它的优点简便易行、损伤小，易被病人接受，还可以作为手术后残余睑痉挛的补充治疗。它的不足之处是复发率高，需周期性反复治疗，长期治疗费用大，使用不当可引起上睑下垂、复视、于眼症和暴露性角膜炎等并发症[4]。通常认为肉毒毒素对Ⅲ级以上的特发性睑痉挛效果差、复发率高，故Ⅲ级以上的特发性睑痉挛常使用手术治疗，手术方法有针对功能肌肉的眼睑和眉部切口切除睑板前、眶隔前、眶部眼轮匝肌、皱眉肌和降眉间肌及眶周面神经手术方法[5]，或针对面神经及其周围血管进行的面神经切除术、显微血管减压术[6]。但手术治疗也有一定复发率，并可能造成上睑下垂、角膜暴露、听力障碍等不可逆损伤，而且特发性睑痉挛的发病原因、病理过程至今尚未被完全阐明，故笔者认为不可逆的手术治理需慎重。
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本治疗方法的要点在于联合使用2型肉毒毒素及复方樟柳碱，可对Ⅲ级或以上的特发性睑痉挛产生效果，并且减低了复发率。
肉毒毒素(botulinum toxin)为厌氧梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白嗜神经毒素，可作用于运动神经末稍神经肌肉接点处(突触前膜)，减少乙酰胆碱释放，使肌肉收缩力减弱，引起肌肉松弛麻痹，从而缓解睑痉挛或消除症状性肌痉挛。眼痉挛的发病可能与面部神经兴奋性不断增强、暴发异常的生物电有关，或与神经冲动跨轴突“短路传导”有关。肉毒毒素治疗眼睑痉挛的作用机理是化学去神经作用，即被注射的肉毒毒素能迅速与胆碱能神经末稍相结合，干扰乙酰胆碱从神经末稍释放，使肌梭内本体感受器传入冲动减少，肌纤维不能收缩，痉挛肌肉呈现麻痹表现[7]。
复方樟柳碱注射液由氢溴酸樟柳碱和普鲁卡因组成，前者为主要成分，药理作用和阿托品类化合物相似，可松弛平滑肌，解除微血管痉挛，调节植物神经和血管舒缩功能，复方樟柳碱颞浅动脉旁注射可改善局部代谢，有助于病变的神经纤维及其髓鞘生物膜修复[8]，而使眼部神经肌肉的功能恢复正常化。注射肉毒毒素后，眼睑痉挛明显减轻，此时使用复方樟柳碱，可能可解除恶性循环，并减少肉毒毒素的应用剂量及延长复发时间，从而减少使用肉毒毒素的副作用。本治疗组中，复发时间较单纯使用肉毒毒素明显延长，13例Ⅲ级及6例IV级眼睑眼睑痉挛患者经治疗后症状消失，1年内无明显复发。
, 百拇医药
本治疗方法简易方便，起效快，安全可靠，复发率低，不留后遗症，更无全身副作用，值得临床推广。
参考文献
[1] Frueh BR, Felt DP, Wojno TH, Musch DC. Treatment of blepharospasm with botulinum toxin, a preliminary report[J]. Arch Ophthalmol 1984:102:1464-1468
[2] Shorr N, The use of botulinum toxin in blepharospasm. Am J Ophthalmol, 1985, 99(7): 542
[3] 周良辅，主编.现代神经外科学.上海：复旦大学出版社，2001.1030—1033
, http://www.100md.com
[4] Joseph A Mauriello, Jr, Shamina Dhillon Br. Treatment selections of 239 patients with blepharospasm and Meige's syndrome over 11 years. British Journal of Ophthalmology, 1996, 80:1073一1076
[5] Gillium WN, Anderson RL. blepharospasm surgery.An anatomical approach. Arch Ophthalmol, 1981, 99: 1056-1062
[6] Kondo A.Follow-up results of microvascular decompression in trigeminal neuralgia and hemifacial spasm.Neurosurgery，1997，40：46-52
[7] Stecher B，Weller U，Habermann E，et a1.The light chain but not the heavy chain of botulinum A toxin inhibits exocytosis from permeabilized adrenal chromaffin cells FEBS Lett 1989；255(2)：391-4
[8] Feldon SE. Anterior ischemic optic neuropathy: trouble waiting to happan[J].Ophthalmology,1999,106:651-652, http://www.100md.com(廖文雄 吴艺 古爱平 李华 夏婷婷 汪振芳)