不同厂家尼莫地平片生物利用度比较分析
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【摘要】 目的：研究不同厂家尼莫地平片(NIMO)生物利用度的差异。方法利用HPLC法测定9例人体NIMO血药浓度，对三种国产NIMO片剂的相对生物利用度进行比较。结果9例健康志愿者自身对照、服用A、B、C三种NIMO片剂120mg后经统计学处理，结果表明，NIMO片剂B与片剂A相比，AUC及Tmax无显著差异(P>0.05)，Cmax有显著差异(0.01
关键词：尼莫地平；生物利用度；HPLC法
尼莫地平可有效改善脑出血后脑缺血[1]，临床广泛应用治疗各类脑血管疾病，已成为临床治疗脑血管疾病的首选药物，但NIMO为难溶性药物，结晶性NIMO在水中浓解度低，口服生物利用度低。故笔者选取三个国内厂家的尼莫地平片进行生物利用度检测，以为临床择优选用提供参考。
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1仪器与药品
Waters高效液相色谱仪，配有510型恒流泵，486肠型UV监测器，PCM，TCM,Millennium2010色谱管理系统，DEC微机，XW—80A型漩祸混合器，800型离心沉淀器。NIMO片剂A(规格30mg/片)，NIMO片剂B(规格20mg/片)，NIMO片剂C(规格20mg/片)。正已烷，乙醚AR。用前精留。甲醇(HPLC专用)。
2血药浓度测定方法
2.1色谱条件
色谱柱:：μBondapak C18柱(10um,300×3.9cm LD)
流动相：甲醇：水(78：22,V/V)，含0.5%三乙胺，冰醋酸调PH到7.94；
检测λ：237nm:
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流速：1.2ml/min；
柱温：45℃；
灵敏度：0.001 AUFS.
2.2血样预处理
取血清1.0ml，精密加入内标氯氮平标准液(84ug/ml)4ul。用乙醚正已烷(1：1)4ml提取，漩涡混合1min，2500PRM离心5min，转移有机层至尖底试管，60℃水浴中N2吹干，加乙醚0.5ml淋洗管壁，再用N2吹干，用40ul甲醇将残渣溶解，取20ul进样。NIMO和内标物的保留时间分别为3.85和5.49min。
2.3标准曲线
取10ml玻璃试管十六只，各加空白血清1.0ml，分别用NIMO标准溶液适量配成浓度为3，6，12，24，60，240，360ng/ml的含药标准血清各两份，按照血样预处理方法处理，进样测定，以药物浓度(C)对药物与内标物峰面积比值(As/Ai)做线性回归，回归方程为
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C=-4.2325+271.3438×(As/Ai)，r=0.9997(n=8)
线性范围：3-360ng/ml.
2.4回收率试验
配置高、中、低三种(6，150，360ng/ml)浓度的标准血样各四套(1,2,3,4)，按血样预处理方法操作，测定结果回收率为：98%、101.7%、100.3%。
2.5灵敏度
NIMO的最低检测量为0.375ng，最低检测浓度为2.5ng/ml。
3生物利用度试验
3.1受试者选择
健康男性志愿者9例，平均年龄22.8±4.7a，平均体重63.4±6.3kg，平均身高169.6±6. lcm，试验前进行体格检查，心、肝肾功能均为正常。试验前两周内未服用其它任何药物，试验期间禁止服用其它药物和烟、酒、茶。
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3.2研究设计
采用随机开放三、三、三交叉方法设计试验，志愿者服用一种NIMO片剂间隔一周后，交叉给予第二种NIMO片剂，再间隔一周后，给予第三种NIMO片剂。
3.3给药与采血
志愿者经12h禁食，于试验当日清晨空腹口服NIMO片剂120mg(片剂A为4片，片剂B、C为6片)，用温开水150ml送服，服药后3h统一进低脂肪标准餐。服药前及服药后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，及6.0h采前臂静脉血4ml，离心后分离出血清，置-30℃低温保存至分析。
3.4试验数据及处理
3.4.1血药浓度测定结果
9例健康志愿者单剂量口服NIMO片剂A、B、C三种不同制剂后的血药浓度数据见表1，平均血药浓度—时间曲线见图1。
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表1：9例志愿者单剂量口服A、B、C三种NIMO片120mg后平均血药浓度—时间数据
3 .4.2数据处理
将血药浓度数据用中国数学药理学会编制的3P87药动学软件进行房室模型拟合，对均值模型进行F检验，选权重l/C，以AIC值为判断标准，NIMO在志愿者体内药动力学符合开放两室模型，一级吸收过程。用该软件计算药动学参数，结果见表2。
图1 平均血药浓度——时间曲线
表2：三种NIMO片剂的相对生物利用度
注：* p<0.01 ** 0.01
4结果与讨论
本文建立了灵敏、准确、专一的HPLC法用于测定NIMO血药浓度，对三个不同厂家生产的A、B、C三种NIMO片剂相对生物利用度进行了研究。9例健康志愿者自身对照、服用服用A、B、C三种NIMO片剂120mg后的Cmax分别为105.16±54.07，62.34±17.63、44.96±13.66ng?ml-1，Tmax分别为0.781±0.407、0.679±0.184、0.855±0.355h;AUC分别为298.5±149.7、254.4±188.3及155.6土63.3ng·ml-1。经统计学处理，结果表明，NIMO片剂B与片剂A相比，AUC及Tmax无显著差异(P>0.05)，Cmax有显著差异(0.01
NIMO作为一种难溶性药物，生物利用度直接影响其临床疗效的发挥。国内尼莫地平片的生产处方工艺有两类，一类是普通片，一类是固体分散体片剂，不同厂家间则因处方及生产工艺不同，产品生物利用度存在显著差异。在口服新药开发过程中，生物利用度预测研究无论对于早期先导化合物筛选还是选择合适的候选化合物进入临床前及临床开发都起到了重要作用[2]。本研究对三个不同厂家的市售NIMO片剂相对生物利用度进行了评价，旨在调查市售产品质量，为该药物在临床使用提供参考。
(附注：NIMO片剂A为上海世康特制药公司产品，B为浙江某厂产品，C为天津某厂产品)
参考文献
1张春银,李作孝,谭华,李晓红,刘科,. 尼莫地平对脑出血后缺血性脑损害保护作用的研究. 中华老年心脑血管病杂志 ,2006,(05).
2马广立; 程翼宇; 口服药物生物利用度预测研究进展.药学学报,2006,(10)., 百拇医药(陆 怡)