吴茱萸次碱的药理作用(1)
摘要：综述了吴茱萸次碱的药理作用及其相关机制：吴茱萸次碱对心脏有正性肌力、正性变时作用和心脏保护作用，这与其促进降钙素基因相关肽释放有关；吴茱萸次碱有扩血管和降压作用，其机制主要涉及内皮细胞Ca2+-NO-cGMP途径和降钙素基因相关肽的释放；吴茱萸次碱能松弛肛门内括约肌，抑制胃肠运动，对应激性溃疡和溃疡性结肠炎也有治疗作用；吴茱萸次碱对脑缺血再灌注损伤有保护作用，这与其增加降钙素基因相关肽浓度有关；吴茱萸次碱能抑制血小板聚集和动脉血栓形成；此外，吴茱萸次碱还有抗炎镇痛、抗肿瘤等药理作用。
关键词：吴茱萸次碱；药理作用；降钙素基因相关肽
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)09-1857-03
吴茱萸是一种传统中药，是芸香科植物吴茱萸将近成熟的果实，始载于《神农本草经》，主要用于治疗胃肠道疾病、高血压、心绞痛、胆心综合症、风湿性关节炎等。吴茱萸中含有多种生物碱、柠檬苦素、挥发油等。吴茱萸次碱(rulaecarpine，Rut)是吴茱萸中提取的一种吲哚喹唑啉类生物碱，本文就Rut的药理作用作一综述。
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1 心血管系统作用
1.1 对心脏的作用 日本学者研究显示，Rut对离体豚鼠心房肌有正性肌力和正性频率作用，该作用能被竞争性辣椒素受体拮抗剂capsazepine和非竞争性辣椒素受体拮抗剂钌红阻断，也能被选择性降钙素基因相关肽(calcitoningenerelated protein，CGRP)受体拮抗剂CGRP8-37阻断，而且，Rut能与辣椒素产生快速的交叉耐受。研究提示Rut的作用与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
Rut能增强晶体停搏液对心脏的保护作用，其作用能被eapsazepme和CGRPs8-37时取消。在体研究显示，Rut对大鼠缺血再灌注损伤有保护作用，并能升高大鼠血浆CGRP水平，其作用能被capsazepine或预先应用辣椒素耗竭神经递质所取消。此外，Rut对离体豚鼠心脏过敏损伤有保护作用，并增加冠脉流出液中CGRP水平，预先使用CGRP8-37能取消Rut对心脏的保护作用。以上研究显示，Rut有广泛的心脏保护作用，这些保护作用均与其激动辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
, 百拇医药
1.2 对血管的作用 Wang等研究显示，大鼠静脉注射Rut能产生剂量依赖性的降压作用，对离体大鼠胸主动脉环应用Rut能剂量依赖性的抑制去甲肾上腺素的收缩血管作用，去除血管内皮能显著降低Rut的作用，尽管这一作用仍然存在。在细胞外钙存在的情况下，Rut能增加内皮细胞细胞内钙浓度，却抑制氯化钾所致的平滑肌细胞细胞内钙浓度增加；在细胞外无钙的情况下，Rut对内皮细胞细胞内钙无影响，却抑制去甲肾上腺素所致的平滑肌细胞内钙浓度增加。Wang等进一步研究显示，Rut能钙依赖性的促进内皮细胞合成一氧化氮(NO)，并内皮依赖性的增加环磷酸鸟苷浓度(cGMP)。应用一氧化氮合酶抑制剂(NG-mtro-L-argmme，L-NNA)能阻断Rut的降血压作用，对苯肾上腺素预收缩的大鼠胸主动脉环去除内皮，应用L-NNA或应用一氧化氮灭活剂hydroquinone均能减弱或取消Rut的钙依赖性扩血管作用。此外，采用全膜片钳研究显示，Rut开放内皮细胞非电压依赖性钙通道，抑制平滑肌细胞L-电压依赖性钙通道开放。
以上研究显示，Rut的降压和扩血管作用主要涉及内皮细胞ca2+-NO-cGMP途径，也与其减少平滑肌细胞细胞内钙有关。
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Hu等研究发现，大鼠静脉注射Rut在降压的同时增加血浆CGRP浓度。在实验前4天应用辣椒素耗竭辣椒素敏感神经元的神经递质(包括CGRP)能取消Rut的降压作用和促CGRP释放作用。预先应用capsazepme或CGRP88-37能减弱Rut对大鼠胸主动脉环和肠系膜动脉环的舒张作用，Rut与辣椒素产生快速交叉耐受。研究提示，Rut的降压和扩血管作用与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关，这一作用是否与Ca2+-NO-cGMP途径相关尚待进一步研究。
2 对消化系统的作用
Jiang等研究显示Rut对乙酰胆碱预收缩的兔和人肛门内括约肌有剂量依赖性的松弛作用，去除黏膜、黏膜下组织或应用一氧化氮合酶抑制剂L-NNA、鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝以及腺苷酸环化酶抑制剂N-ethylmaleimide对Rut的松弛作用无影响，而应用硝苯地平或去除细胞外钙离子可显著减弱其作用。研究者据此认为Rut对肛门内括约肌的松弛作用与NO-cAMP途径无关，而与钙离子有关。王晓虎等研究显示Rut能够抑制正常小鼠的小肠推进和新斯的明所致的小肠运动亢进，对后者作用更明显；对甲氧氯普胺和利血平所致的胃排空亢进有明显的抑制作用。离体试验显示，Rut能拮抗乙酰胆碱或组胺对豚鼠离体回肠的收缩作用。
, 百拇医药
Wang等研究发现，Rut静脉注射或灌胃能够降低阿司匹林致胃黏膜损伤的溃疡指数，抑制氢离子返弥散，并增加血浆CGRP浓度；Rut对应激性胃黏膜损伤也有保护作用。Rut的上述作用均能被辣椒素受体拮抗剂capsazepme阻断，这提示Rut的胃黏膜保护作用可能与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
刘保林等采用4一二硝基氯苯/乙醇灌肠制作溃疡性结肠炎模型，研究Rut对溃疡性结肠炎的治疗作用。结果显示，Rut能抑制结肠炎小鼠的腹泻，降低肠重指数，减轻结肠炎性损伤，降低结肠组织髓过氧化物酶和前列腺素(PG)E2含量。
3 对神经系统的作用
刘勇等研究显示，Rut能剂量依赖性的降低大鼠脑缺血、再灌注损伤后脑梗死面积，促进脑功能恢复，并增加缺血区CGRP浓度。研究者认为，Rut的保护作用可能与其增加CGRP浓度有关。
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此外，有研究显示，Rut能阻断NG108-15神经细胞的延迟整流钾通道，延长其动作电位时程。
4 抗血小板
在人富血小板血浆中，Rut能抑制胶原、ADP、肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集，应用一氧化氮合酶抑制剂N(G)-mono-methyl-L-arginine和鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝对其作用无影响。Rut对人漂洗血小板cAMP和cGMP水平无影响，但能够显著的抑制胶原和凝血酶诱导的血栓素B2合成。在[3H]-肌醇“负载”血小板，Rut可浓度依赖性抑制胶原和凝血酶所诱导的[3H]-单磷酸肌醇的形成。在人血小板悬液中，Rut对FITC-trinavin与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体的结合无影响；对二, 百拇医药(段 徐 凌 峰)
关键词：吴茱萸次碱；药理作用；降钙素基因相关肽
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)09-1857-03
吴茱萸是一种传统中药，是芸香科植物吴茱萸将近成熟的果实，始载于《神农本草经》，主要用于治疗胃肠道疾病、高血压、心绞痛、胆心综合症、风湿性关节炎等。吴茱萸中含有多种生物碱、柠檬苦素、挥发油等。吴茱萸次碱(rulaecarpine，Rut)是吴茱萸中提取的一种吲哚喹唑啉类生物碱，本文就Rut的药理作用作一综述。
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1 心血管系统作用
1.1 对心脏的作用 日本学者研究显示，Rut对离体豚鼠心房肌有正性肌力和正性频率作用，该作用能被竞争性辣椒素受体拮抗剂capsazepine和非竞争性辣椒素受体拮抗剂钌红阻断，也能被选择性降钙素基因相关肽(calcitoningenerelated protein，CGRP)受体拮抗剂CGRP8-37阻断，而且，Rut能与辣椒素产生快速的交叉耐受。研究提示Rut的作用与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
Rut能增强晶体停搏液对心脏的保护作用，其作用能被eapsazepme和CGRPs8-37时取消。在体研究显示，Rut对大鼠缺血再灌注损伤有保护作用，并能升高大鼠血浆CGRP水平，其作用能被capsazepine或预先应用辣椒素耗竭神经递质所取消。此外，Rut对离体豚鼠心脏过敏损伤有保护作用，并增加冠脉流出液中CGRP水平，预先使用CGRP8-37能取消Rut对心脏的保护作用。以上研究显示，Rut有广泛的心脏保护作用，这些保护作用均与其激动辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
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1.2 对血管的作用 Wang等研究显示，大鼠静脉注射Rut能产生剂量依赖性的降压作用，对离体大鼠胸主动脉环应用Rut能剂量依赖性的抑制去甲肾上腺素的收缩血管作用，去除血管内皮能显著降低Rut的作用，尽管这一作用仍然存在。在细胞外钙存在的情况下，Rut能增加内皮细胞细胞内钙浓度，却抑制氯化钾所致的平滑肌细胞细胞内钙浓度增加；在细胞外无钙的情况下，Rut对内皮细胞细胞内钙无影响，却抑制去甲肾上腺素所致的平滑肌细胞内钙浓度增加。Wang等进一步研究显示，Rut能钙依赖性的促进内皮细胞合成一氧化氮(NO)，并内皮依赖性的增加环磷酸鸟苷浓度(cGMP)。应用一氧化氮合酶抑制剂(NG-mtro-L-argmme，L-NNA)能阻断Rut的降血压作用，对苯肾上腺素预收缩的大鼠胸主动脉环去除内皮，应用L-NNA或应用一氧化氮灭活剂hydroquinone均能减弱或取消Rut的钙依赖性扩血管作用。此外，采用全膜片钳研究显示，Rut开放内皮细胞非电压依赖性钙通道，抑制平滑肌细胞L-电压依赖性钙通道开放。
以上研究显示，Rut的降压和扩血管作用主要涉及内皮细胞ca2+-NO-cGMP途径，也与其减少平滑肌细胞细胞内钙有关。
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Hu等研究发现，大鼠静脉注射Rut在降压的同时增加血浆CGRP浓度。在实验前4天应用辣椒素耗竭辣椒素敏感神经元的神经递质(包括CGRP)能取消Rut的降压作用和促CGRP释放作用。预先应用capsazepme或CGRP88-37能减弱Rut对大鼠胸主动脉环和肠系膜动脉环的舒张作用，Rut与辣椒素产生快速交叉耐受。研究提示，Rut的降压和扩血管作用与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关，这一作用是否与Ca2+-NO-cGMP途径相关尚待进一步研究。
2 对消化系统的作用
Jiang等研究显示Rut对乙酰胆碱预收缩的兔和人肛门内括约肌有剂量依赖性的松弛作用，去除黏膜、黏膜下组织或应用一氧化氮合酶抑制剂L-NNA、鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝以及腺苷酸环化酶抑制剂N-ethylmaleimide对Rut的松弛作用无影响，而应用硝苯地平或去除细胞外钙离子可显著减弱其作用。研究者据此认为Rut对肛门内括约肌的松弛作用与NO-cAMP途径无关，而与钙离子有关。王晓虎等研究显示Rut能够抑制正常小鼠的小肠推进和新斯的明所致的小肠运动亢进，对后者作用更明显；对甲氧氯普胺和利血平所致的胃排空亢进有明显的抑制作用。离体试验显示，Rut能拮抗乙酰胆碱或组胺对豚鼠离体回肠的收缩作用。
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Wang等研究发现，Rut静脉注射或灌胃能够降低阿司匹林致胃黏膜损伤的溃疡指数，抑制氢离子返弥散，并增加血浆CGRP浓度；Rut对应激性胃黏膜损伤也有保护作用。Rut的上述作用均能被辣椒素受体拮抗剂capsazepme阻断，这提示Rut的胃黏膜保护作用可能与其激活辣椒素受体，促进CGRP释放有关。
刘保林等采用4一二硝基氯苯/乙醇灌肠制作溃疡性结肠炎模型，研究Rut对溃疡性结肠炎的治疗作用。结果显示，Rut能抑制结肠炎小鼠的腹泻，降低肠重指数，减轻结肠炎性损伤，降低结肠组织髓过氧化物酶和前列腺素(PG)E2含量。
3 对神经系统的作用
刘勇等研究显示，Rut能剂量依赖性的降低大鼠脑缺血、再灌注损伤后脑梗死面积，促进脑功能恢复，并增加缺血区CGRP浓度。研究者认为，Rut的保护作用可能与其增加CGRP浓度有关。
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此外，有研究显示，Rut能阻断NG108-15神经细胞的延迟整流钾通道，延长其动作电位时程。
4 抗血小板
在人富血小板血浆中，Rut能抑制胶原、ADP、肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集，应用一氧化氮合酶抑制剂N(G)-mono-methyl-L-arginine和鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝对其作用无影响。Rut对人漂洗血小板cAMP和cGMP水平无影响，但能够显著的抑制胶原和凝血酶诱导的血栓素B2合成。在[3H]-肌醇“负载”血小板，Rut可浓度依赖性抑制胶原和凝血酶所诱导的[3H]-单磷酸肌醇的形成。在人血小板悬液中，Rut对FITC-trinavin与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体的结合无影响；对二, 百拇医药(段 徐 凌 峰)