环氧化酶-2与中药抗炎作用的关系
摘要：首先回顾了近年来环氧化酶-2在炎症性痰病中的研究进展，其次归纳了中药抗炎作用与环氧化酶-2的关系。旨在为传统中药抗炎作用机制的研究思路提供参考。
关键词：环氧化酶-2；中药；抗炎作用
中图分类号：R285
文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2008)01-0102-02
环氧化酶(cyclooxygenase，COX)又称前列腺素(pros-taglandins，PC.)内过氧化合成酶，为一种膜结合蛋白，是机体催化花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶。目前研究表明，COX至少存在两种异构体，即COX-1和COX-2，近年研究发现可能存在第3种COX的亚型COX-3。其中COX-2作为诱导酶，与人类许多疾病的病理过程相联系，也是许多新型非甾体抗炎药物的主要作用靶点，因此本文就近年来COX-2在炎症性疾病中的作用，及中药抗炎作用的COX-2机制研究进展作一简述，以期为今后传统中药抗炎作用机制的研究思路提供参考。
, http://www.100md.com
1 环氧化酶2(COX-2)与炎症性疾病的关系
COX-2为诱导酶，于1989年被Simmons等发现，静息状态下正常组织中无表达或弱表达，当受到细胞内外各种因素刺激时则迅速合成，表达增强。这些刺激因素包括：生长因子和细胞因子，如血小板活化因子(PAF)、血小板生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-l(IL-1)等，促肿瘤剂(如佛波酯TAP、PMA)、癌基因(如v-flrc、ras)、一氧化氮(NO)、视黄酸维甲酸、内皮素及脂氧酶代谢产物羟基二十碳四烯酸(HETES)等，此外缺氧亦能诱导COX-2的表达。相反抗炎因子(IL-4、IL-10、IL-13)、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、COX-2抑制剂和免疫抑制剂糖皮质激素则能降低COX-2的水平。
COX-2与炎症性疾病的关系非常密切，各种炎症疾病和动物炎症模型的炎性渗出液中均发现COX-2 mRNA和蛋白表达的增强，同时伴随PGE2、PGl2代谢物和TEA2水平的提高。如在炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)患者结肠上皮细胞中发现COX-2蛋白呈阳性表达，而在人体正常结肠上皮细胞中其表达则非常低。各类关节炎，如类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、骨关节炎(Osteoarthritis，OA)和牛皮癣性关节炎(Psoriatic At-thfitis，PA)，Sidle等采用免疫组化法检测患者滑膜组织COX-2的表达，结果发现，血管内皮细胞、滑膜细胞、软骨细胞、滑膜成纤维细胞均有COX一2的高表达，研究提示，COX-2可促进炎性关节病变。应用COX-2选择性抑制剂(如罗非昔布)，治疗各种关节炎，能明显改善患者症状与体征，提高生活质量。大量动物实验亦表明COX一2与炎症关系密切。有学者发现慢性支气管炎模型大鼠的肺组织COX-2mRNA表达水平很高，表明COX一2参与了慢性支气管炎的发生过程。Sellers等发现正常狗角膜无COX-2表达，但在狗角膜炎中可见角膜全层(包括角膜上皮层，基质层和内皮层)的COX-2表达增强，同时虹膜上皮和基质细胞以及小梁网细胞中亦可见COX-2表达增强。COX-2基因敲除大鼠，其胶原诱导的关节炎发病率和严重程度显著降低。另有研究发现在炎症反应不同时期COX-2的表达不同，且作用不同，如角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠胸腔渗出液中，白细胞COX-2蛋白表达存在两个高峰。分别在致炎后2h和48h，且后者的表达量是前者的3.5倍，但PCe2合成的量却最低，并伴随炎症症状的缓解。结果提示，COX-2在炎症早期的激活产生致炎物质促进炎症的发生发展，而在后期的激活则产生抗炎前列腺素来缓解炎症。
, 百拇医药
2 中药抗炎作用与COX-2的关系
目前国内外学者为了寻找疗效更好、不良反应更小的抗炎新药，对传统医药中用于治疗炎症的植物类药进行了广泛深入的研究，发现许多具有良好抗炎作用的中药可通过对COX-2的抑制来发挥抗炎效应。笔者通过文献整理，发现单味中药、中药有效部位或有效成分主要从直接抑制COX-2的活性或抑制COX-2 mRNA及蛋白表达等方面来干扰其功能，影响花生四烯酸代谢途径发挥良好的抗炎效应。
2.1 直接抑制COX-2活性厚朴酚是厚朴中主要活性成分，具有镇痛抗炎作用，实验研究表明其能抑制钙离子载体A=ls7诱导的小鼠胸膜炎模型胸腔渗出液中PGE2的生成，提示厚朴酚具有抑制COX-2活性的作用。传统中药五加皮，体外实验浓度为0.1、1、10g/L时可同时抑制小鼠巨噬细胞COX—l和COX-2的活性，但等同剂量下，对COX-2活性的抑制作用强于COX-1，提示五加皮对COX-2的抑制具有一定的选择性，并表现出一定量效关系。秦艽和桑寄生，临床上治疗风湿性和类风湿性关节炎、风湿痹痛具有疗效好、副作用低的优点，体外实验发现二者醇提物1、10mg/mL剂量依赖性地对BALB/c小鼠巨噬细胞COX-2活性表现出抑制作用。青藤碱是从中药青风藤中提取的一种单体生物碱，临床治疗类风湿性关节炎效果良好，体外实验研究发现青藤碱在一定浓度范围内对COX-2酶活性呈选择性抑制作用，且作用较强。
, 百拇医药
2.2 抑制COX-2蛋白及mRNA表达青藤碱能明显抑制LPS诱导的Pc-12细胞COX-2的蛋白表达，且浓度越高抑制效应越明显。传统中药当归的主要成分之——阿魏酸钠，灌肠给药可使乙酸性结肠炎模型大鼠升高的COX-2蛋白表达和PGE2含量显著降低，但对COX-1表达的抑制作用较弱，提示阿魏酸钠能选择性地抑制COX一2蛋白表达和COX-2酶活性。银杏叶中的双黄酮类化合物银杏黄素(ginkgetin)，对用乙酸豆寇佛波酯(TPA)多次处理所造成的小鼠背部皮肤炎症，反复涂抹50-200p.g银杏黄素，可明显抑制COX-2的表达，但对COX-1的表达无影响，同时能抑制COX一2活性而减少PCe2的生成。
植物中广泛存在的一大类多酚化合物一原花青素，具有抗炎等药理活性，用LPS刺激的小鼠巨噬细胞株(RAW264.7细胞)对其抗炎机制进行研究，发现原花青素不直接影响COX一2酶活性，但抑制COX一2蛋白及mRNA的表达。姜黄素对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的肠炎模型大鼠肠黏膜COX-2蛋白及mRNA表达的升高有显著抑制作用。白藜芦醇是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素，属于多酚类物质，体外实验显示，白藜芦醇通过抑制蛋白激酶c(PKC)信号传导途径抑制佛波酯(PMA)介导的COX-2转录活性，抑制COX-2 mRNA表达，白藜芦醇亦能抑制COX-2蛋白表达。雷公藤的有效单体成分一雷公藤内酯醇，体外浓度大于20ug/L时能抑制类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞COX-2蛋白及mRNA表达。
3 结语
综上，可以发现许多从传统中药中提取得到的有效部位或有效成分，其抗炎作用机制与选择性抑制COX-2有关，体现在对COX-2活性的直接抑制作用，或下调COX-2蛋白及mRNA的表达从而干扰其功能，并且避免了由抑制COX-1而引起的胃肠道等一系列副作用。基于以上阐述，笔者认为，以COX-2为靶点，建立相应的体内外筛选平台，不仅有利于探究人类炎症性疾病的发生机制，而且对筛选、开发传统中药，提高临床治疗效果都具有指导意义。, 百拇医药(赵 璐 曾 南)
关键词：环氧化酶-2；中药；抗炎作用
中图分类号：R285
文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2008)01-0102-02
环氧化酶(cyclooxygenase，COX)又称前列腺素(pros-taglandins，PC.)内过氧化合成酶，为一种膜结合蛋白，是机体催化花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶。目前研究表明，COX至少存在两种异构体，即COX-1和COX-2，近年研究发现可能存在第3种COX的亚型COX-3。其中COX-2作为诱导酶，与人类许多疾病的病理过程相联系，也是许多新型非甾体抗炎药物的主要作用靶点，因此本文就近年来COX-2在炎症性疾病中的作用，及中药抗炎作用的COX-2机制研究进展作一简述，以期为今后传统中药抗炎作用机制的研究思路提供参考。
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1 环氧化酶2(COX-2)与炎症性疾病的关系
COX-2为诱导酶，于1989年被Simmons等发现，静息状态下正常组织中无表达或弱表达，当受到细胞内外各种因素刺激时则迅速合成，表达增强。这些刺激因素包括：生长因子和细胞因子，如血小板活化因子(PAF)、血小板生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-l(IL-1)等，促肿瘤剂(如佛波酯TAP、PMA)、癌基因(如v-flrc、ras)、一氧化氮(NO)、视黄酸维甲酸、内皮素及脂氧酶代谢产物羟基二十碳四烯酸(HETES)等，此外缺氧亦能诱导COX-2的表达。相反抗炎因子(IL-4、IL-10、IL-13)、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、COX-2抑制剂和免疫抑制剂糖皮质激素则能降低COX-2的水平。
COX-2与炎症性疾病的关系非常密切，各种炎症疾病和动物炎症模型的炎性渗出液中均发现COX-2 mRNA和蛋白表达的增强，同时伴随PGE2、PGl2代谢物和TEA2水平的提高。如在炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)患者结肠上皮细胞中发现COX-2蛋白呈阳性表达，而在人体正常结肠上皮细胞中其表达则非常低。各类关节炎，如类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、骨关节炎(Osteoarthritis，OA)和牛皮癣性关节炎(Psoriatic At-thfitis，PA)，Sidle等采用免疫组化法检测患者滑膜组织COX-2的表达，结果发现，血管内皮细胞、滑膜细胞、软骨细胞、滑膜成纤维细胞均有COX一2的高表达，研究提示，COX-2可促进炎性关节病变。应用COX-2选择性抑制剂(如罗非昔布)，治疗各种关节炎，能明显改善患者症状与体征，提高生活质量。大量动物实验亦表明COX一2与炎症关系密切。有学者发现慢性支气管炎模型大鼠的肺组织COX-2mRNA表达水平很高，表明COX一2参与了慢性支气管炎的发生过程。Sellers等发现正常狗角膜无COX-2表达，但在狗角膜炎中可见角膜全层(包括角膜上皮层，基质层和内皮层)的COX-2表达增强，同时虹膜上皮和基质细胞以及小梁网细胞中亦可见COX-2表达增强。COX-2基因敲除大鼠，其胶原诱导的关节炎发病率和严重程度显著降低。另有研究发现在炎症反应不同时期COX-2的表达不同，且作用不同，如角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠胸腔渗出液中，白细胞COX-2蛋白表达存在两个高峰。分别在致炎后2h和48h，且后者的表达量是前者的3.5倍，但PCe2合成的量却最低，并伴随炎症症状的缓解。结果提示，COX-2在炎症早期的激活产生致炎物质促进炎症的发生发展，而在后期的激活则产生抗炎前列腺素来缓解炎症。
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2 中药抗炎作用与COX-2的关系
目前国内外学者为了寻找疗效更好、不良反应更小的抗炎新药，对传统医药中用于治疗炎症的植物类药进行了广泛深入的研究，发现许多具有良好抗炎作用的中药可通过对COX-2的抑制来发挥抗炎效应。笔者通过文献整理，发现单味中药、中药有效部位或有效成分主要从直接抑制COX-2的活性或抑制COX-2 mRNA及蛋白表达等方面来干扰其功能，影响花生四烯酸代谢途径发挥良好的抗炎效应。
2.1 直接抑制COX-2活性厚朴酚是厚朴中主要活性成分，具有镇痛抗炎作用，实验研究表明其能抑制钙离子载体A=ls7诱导的小鼠胸膜炎模型胸腔渗出液中PGE2的生成，提示厚朴酚具有抑制COX-2活性的作用。传统中药五加皮，体外实验浓度为0.1、1、10g/L时可同时抑制小鼠巨噬细胞COX—l和COX-2的活性，但等同剂量下，对COX-2活性的抑制作用强于COX-1，提示五加皮对COX-2的抑制具有一定的选择性，并表现出一定量效关系。秦艽和桑寄生，临床上治疗风湿性和类风湿性关节炎、风湿痹痛具有疗效好、副作用低的优点，体外实验发现二者醇提物1、10mg/mL剂量依赖性地对BALB/c小鼠巨噬细胞COX-2活性表现出抑制作用。青藤碱是从中药青风藤中提取的一种单体生物碱，临床治疗类风湿性关节炎效果良好，体外实验研究发现青藤碱在一定浓度范围内对COX-2酶活性呈选择性抑制作用，且作用较强。
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2.2 抑制COX-2蛋白及mRNA表达青藤碱能明显抑制LPS诱导的Pc-12细胞COX-2的蛋白表达，且浓度越高抑制效应越明显。传统中药当归的主要成分之——阿魏酸钠，灌肠给药可使乙酸性结肠炎模型大鼠升高的COX-2蛋白表达和PGE2含量显著降低，但对COX-1表达的抑制作用较弱，提示阿魏酸钠能选择性地抑制COX一2蛋白表达和COX-2酶活性。银杏叶中的双黄酮类化合物银杏黄素(ginkgetin)，对用乙酸豆寇佛波酯(TPA)多次处理所造成的小鼠背部皮肤炎症，反复涂抹50-200p.g银杏黄素，可明显抑制COX-2的表达，但对COX-1的表达无影响，同时能抑制COX一2活性而减少PCe2的生成。
植物中广泛存在的一大类多酚化合物一原花青素，具有抗炎等药理活性，用LPS刺激的小鼠巨噬细胞株(RAW264.7细胞)对其抗炎机制进行研究，发现原花青素不直接影响COX一2酶活性，但抑制COX一2蛋白及mRNA的表达。姜黄素对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的肠炎模型大鼠肠黏膜COX-2蛋白及mRNA表达的升高有显著抑制作用。白藜芦醇是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素，属于多酚类物质，体外实验显示，白藜芦醇通过抑制蛋白激酶c(PKC)信号传导途径抑制佛波酯(PMA)介导的COX-2转录活性，抑制COX-2 mRNA表达，白藜芦醇亦能抑制COX-2蛋白表达。雷公藤的有效单体成分一雷公藤内酯醇，体外浓度大于20ug/L时能抑制类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞COX-2蛋白及mRNA表达。
3 结语
综上，可以发现许多从传统中药中提取得到的有效部位或有效成分，其抗炎作用机制与选择性抑制COX-2有关，体现在对COX-2活性的直接抑制作用，或下调COX-2蛋白及mRNA的表达从而干扰其功能，并且避免了由抑制COX-1而引起的胃肠道等一系列副作用。基于以上阐述，笔者认为，以COX-2为靶点，建立相应的体内外筛选平台，不仅有利于探究人类炎症性疾病的发生机制，而且对筛选、开发传统中药，提高临床治疗效果都具有指导意义。, 百拇医药(赵 璐 曾 南)