早期帕金森病的中西医结合神经保护诊治思路(2)
方面仍需进行大量的研究。2.2中医药神经保护作用及在PD中的应用 近年来大量的中药实验和临床研究从多方面阐明了中药神经保护作用，杨春艳等u一对天然药物在生物化学、分子生物学、形态学、电生理学及症状方面的神经保护作用作了评述，主要有：(1)活血化瘀，单味药如丹参、银杏叶(银杏叶内酯)、益母草注射液；复方如脑血康(水蛭提取物)、冰片与川芎配伍、中风Ⅱ号(桃仁、红花、川芎等)和加味抵当汤(水蛭、虻虫、桃仁等)、复方丹参注射液、脊髓I号(川芎、三七等)、血府逐瘀汤；单体如丹参酮、川芎嗪、水蛭素。(2)补益药，单味药如何首乌、龟板、黄芪、巴戟天、鹿茸、鳖甲；复方如补肾益智方(蛇床子、枸杞子、女贞子、人参、制首乌等)、益气活血片(黄芪、川芎、当归、石菖蒲等)、黄芪益母草注射液、三子加明汤、补活抗衰老胶囊(女贞子、旱莲草、首乌等)；单体如人参皂苷P,bl和Rgl、肉苁蓉成分campnec~ide。(3)其他药，单味药如全蝎、熊胆、葛根注射液；复方如草果知母汤、通腑醒神胶囊(番泻叶、虎杖、人工牛粉等)、牛黄熄风胶囊、牛黄解毒胶囊、安宫牛黄丸、醒脑静注射液；单体如三氧化二砷(As2 o|)、延胡索乙索、Mgs吼。其中研究较深入的有人参皂苷、天麻等。人参皂苷对正常动物、老年动物和学习记忆障碍模型动物学习记忆功能有改善作用；其对脑神经保护作用机制涉及通道拮抗作用，对谷氨酸和Y一氨基丁酸的影响，抗氧化作用，雌激素样作用，对一氧化氮及一氧化氮合酶影响，抑制脑神经细胞凋亡，改善线粒体功能障碍等”j。天麻有效成分以及天麻制剂可以通过影响兴奋性毒性、一氧化氮(NO)系统、胶质细胞、生物膜、氧化损伤及细胞凋亡等因素起到神经保护作用，目前的研究还提示，抑制能量代谢障碍、抗炎和免疫调节作用可能成为天麻神经保护机制研究的新靶点”J。
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迄今，在中医药治疗PD机制方面进行的大量研究和探讨，为治疗提供了新的思路，而神经保护是其主要方面”…：(1)保护黑质细胞如滋补肝肾通络解毒中药复方(熟地黄、桑寄生、枸杞子、天麻、钩藤、僵蚕、丹参、莪术、白芍、生南星)、抑颤汤(山茱萸、石菖蒲、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、丹参、蜈蚣等)；中药活性成分如银杏提取物白果内酯、雷公藤氯内酯醇、肉苁蓉成分campneoside。(2)提高DA、二羟基苯乙酸(DOPAC)、NE、5一HT等神经递质含量，如培补肝肾中药(枸杞子、肉苁蓉、何首乌等组成)、颤镇平胶囊、首茸方、首乌醇提取物、银杏叶提取物、银杏总内酯。(3)抑制氧化应激反应，如抗震止痉胶囊(何首乌、天麻、生地黄、白芍、五昧子等)、熟地黄、桑寄生等滋补肝肾、通络解毒中药、人参皂苷Rgl。(4)降低兴奋性氨基酸兴奋性毒性作用，如三七总皂苷。(5)其他机制研究，如左旋千金藤啶碱有D1受体的激动、D2受体阻滞作用，葛根素异黄酮既有雌激素作用，又有雌激素拮抗剂的特点等。其中银杏是被公认的神经保护剂，银杏叶提取物(EGB)具有清除氧自由基、拮抗血小板活化因子、扩血管、降血脂等作用。奚淑芳等总结认为，ECB防治PD的主要药理作用及可能机制有：(1)对神经递质的作用；(2)对神经元的保护作用，EGB可清除自由基和过氧化脂质，抑制自由基的产生，EGB能有效防止大鼠黑质细胞凋亡，EGB可对抗应激时兴奋性神经递质的释放；(3)其他，EGB具有抑制MA0一B和抑制MPP吸收MPTP的作用，从而降低MPTP毒性。
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3 早期PD中西医结合神经保护的防治策略
近期对PD病因学、病理学、发病机制研究的深入为发展疾病的修正疗法提供了重要的机会，修正疗法将对这种疾病产生较左旋多巴更为重大的影响。PD的神经保护的途径可能包括：抗氧化剂，兴奋性氨基酸受体拮抗剂，抑制炎性反应物质，神经营养因子，免疫抑制剂，雌激素，基因治疗及细胞移植和脑深部电刺激等。最近，Youdim指出，由于PD涉及数种解剖位置不同的神经递质系统，介导各种运动功能。根据过去10年的研究，检验了多种药物，在非人类灵长类和啮齿类动物模型上证实如果只靶向单功能成分，那么对运动障碍的改善受到较大的限制。PD需要多种药物治疗疾病的各种病理变化，才能获得较大的改善。因此，提出“多重靶标治疗神经退行性疾病的多功能药物”的设想，从靶向多种脑功能的底物中，可能开发出作用于多重治疗靶标的神经保护剂，加强神经保护效应，用于神经退行性疾病。并提出开发多功能药物治疗神经退行性疾病(PD及阿尔茨海默病)的纲要，要结合2个或更多下列性质的单分子药物：(1)抑制胆碱酯酶；(2)激活或抑制特异性乙酰胆碱受体或α肾上腺素能受体亚型；(3)抗炎活性；(4)抑制单胺氧化酶；(5)抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶；(6)产生一氧化氮；(7)神经保护作用；(8)抗凋亡活性；(9)激活线粒体依赖性细胞存活基因和蛋白。事实上，一些研究结果已经支持这种设想，如雷沙吉兰和AChE抑制剂伍用，在临床试验中有加强记忆和潜在的神经保护作用，对多巴胺减少症有益，按这种纲要设计的新杂交分子现亦正在实验中。但即使多功能靶标的单分子化合物能够开发出来，这些化合物也面临生物利用度、药代动力学和代谢等多方面问题的挑战。中医复方通过多种有效成分对人体多环节、多层次、多靶点的整合调节作用，符合人体发病及病理环节多态性的特点，对PD神经保护治疗可能有一定的优势。刘国卿指出：“神经元保护剂的研究可能研制出对慢性神经元退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，有效的药物。应该注意到，有的药物作用机理不是单一的，其药效是多种机理综合作用的结果。如来自植物药的中药复方，作用于多个靶点，其单项作用可能不够强，但综合效果颇佳，仍是可取、不可忽视的。”但中医复方组成复杂、效应成分不清和对方剂产生疗效的物质基础研究明显滞后等构成了提高中医临床疗效，开展中医临床及机制研究的障碍。
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对早期PD中西医结合神经保护的防治策略可从以下几方面进行，(1)加强预防：Schapira指出：重要的是，目前对PD遗传或临床方面危险人群界定的尝试应为研究可能的保护性治疗措施提供研究的目标人群。因此，对PD危险人群应用中医药神经保护剂进行一级预防，是其突出的优势。(2)增加循证医学证据：尽管临床试验费时、费力且费用高昂，但对于此项研究来说仍是必不可少的。目前，对中医药防治重大疾病的研究尚缺乏多中心大样本前瞻性的临床流行病学研究资料。被医学界广泛认同的、切实可行并可推广应用的中医药防治方案为数不多，PD的中医药神经保护治疗亦然。在临床试验方面要特别注意以下几点：①样本量需足够大，且有明确的分层，避免对年龄、性别、发病时间，病变基础，病变位置，有无并发症，病情轻重等不加区别地混合处理，使得出的结论客观、公正。②避免单药治疗，联合使用不同机制的药物，使疗效能够得以维持，在这种联合实验中，进行统计设计、处理，区别不同药物的药效，同样可以达到试验目的。③建立科学合理的疗效评价系统，以真实反映药物的作用效果，提高药物评价的可信度。④在试验设计中，以临床评估为核心，进行生活能力量表及生存质量评估作为金指标。⑤提倡经严格统计学设计的随机、双盲、对照、大样本多中心临床试验。(3)加强实验研究，选择适宜的动物模型：基础研究、临床前期研究仍是新型保护性治疗开放应用不可替代的环节。由于中药及其方剂的海量性，同时，从学术和医药工业研究中发现的数量庞大的化合物，很快就会使开始新的临床研究实际上不可能进行。因此我们呼吁要非常谨慎地选择值得在人类患者身上进行实验，并进行进一步临床前药物的确认，从大量的抗帕金森病有效的中医报道和研究结果中，初步建立一整套中西医诊治规范，筛选出一批具有确切疗效的方剂和中药。临床前研究应该着重于建立可靠的慢性模型，在黑质细胞死亡超过可以导致PD症状出现的门槛后应用假定的神经保护药物。(4)利用新技术动态观察与PD有关的生物指标，将为临床试验提供强有力的帮助。应该更加重视发展PD神经保护的客观的代用指标，而不是依赖临床结果措旋。因此，如果克服方法学上的限制，成像技术可能成为有效的工具。
总之，强调PD中西医结合神经保护策略及这些问题的解决是至关重要的，需管理部门确信加强PD研究和临床防治的紧迫性，结果和措施的可信性；政府部门和(或)制药公司投入使新药进入市场所必须的大量科研和临床研究资金。而在国家“国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要”的背景下，作为重大疾病的PD，只要很好的找准及发挥中西医结合神经保护优势，PD的防治将充满着机遇和挑战。, http://www.100md.com(郑国庆 黄健康 王小同)
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迄今，在中医药治疗PD机制方面进行的大量研究和探讨，为治疗提供了新的思路，而神经保护是其主要方面”…：(1)保护黑质细胞如滋补肝肾通络解毒中药复方(熟地黄、桑寄生、枸杞子、天麻、钩藤、僵蚕、丹参、莪术、白芍、生南星)、抑颤汤(山茱萸、石菖蒲、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、丹参、蜈蚣等)；中药活性成分如银杏提取物白果内酯、雷公藤氯内酯醇、肉苁蓉成分campneoside。(2)提高DA、二羟基苯乙酸(DOPAC)、NE、5一HT等神经递质含量，如培补肝肾中药(枸杞子、肉苁蓉、何首乌等组成)、颤镇平胶囊、首茸方、首乌醇提取物、银杏叶提取物、银杏总内酯。(3)抑制氧化应激反应，如抗震止痉胶囊(何首乌、天麻、生地黄、白芍、五昧子等)、熟地黄、桑寄生等滋补肝肾、通络解毒中药、人参皂苷Rgl。(4)降低兴奋性氨基酸兴奋性毒性作用，如三七总皂苷。(5)其他机制研究，如左旋千金藤啶碱有D1受体的激动、D2受体阻滞作用，葛根素异黄酮既有雌激素作用，又有雌激素拮抗剂的特点等。其中银杏是被公认的神经保护剂，银杏叶提取物(EGB)具有清除氧自由基、拮抗血小板活化因子、扩血管、降血脂等作用。奚淑芳等总结认为，ECB防治PD的主要药理作用及可能机制有：(1)对神经递质的作用；(2)对神经元的保护作用，EGB可清除自由基和过氧化脂质，抑制自由基的产生，EGB能有效防止大鼠黑质细胞凋亡，EGB可对抗应激时兴奋性神经递质的释放；(3)其他，EGB具有抑制MA0一B和抑制MPP吸收MPTP的作用，从而降低MPTP毒性。
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3 早期PD中西医结合神经保护的防治策略
近期对PD病因学、病理学、发病机制研究的深入为发展疾病的修正疗法提供了重要的机会，修正疗法将对这种疾病产生较左旋多巴更为重大的影响。PD的神经保护的途径可能包括：抗氧化剂，兴奋性氨基酸受体拮抗剂，抑制炎性反应物质，神经营养因子，免疫抑制剂，雌激素，基因治疗及细胞移植和脑深部电刺激等。最近，Youdim指出，由于PD涉及数种解剖位置不同的神经递质系统，介导各种运动功能。根据过去10年的研究，检验了多种药物，在非人类灵长类和啮齿类动物模型上证实如果只靶向单功能成分，那么对运动障碍的改善受到较大的限制。PD需要多种药物治疗疾病的各种病理变化，才能获得较大的改善。因此，提出“多重靶标治疗神经退行性疾病的多功能药物”的设想，从靶向多种脑功能的底物中，可能开发出作用于多重治疗靶标的神经保护剂，加强神经保护效应，用于神经退行性疾病。并提出开发多功能药物治疗神经退行性疾病(PD及阿尔茨海默病)的纲要，要结合2个或更多下列性质的单分子药物：(1)抑制胆碱酯酶；(2)激活或抑制特异性乙酰胆碱受体或α肾上腺素能受体亚型；(3)抗炎活性；(4)抑制单胺氧化酶；(5)抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶；(6)产生一氧化氮；(7)神经保护作用；(8)抗凋亡活性；(9)激活线粒体依赖性细胞存活基因和蛋白。事实上，一些研究结果已经支持这种设想，如雷沙吉兰和AChE抑制剂伍用，在临床试验中有加强记忆和潜在的神经保护作用，对多巴胺减少症有益，按这种纲要设计的新杂交分子现亦正在实验中。但即使多功能靶标的单分子化合物能够开发出来，这些化合物也面临生物利用度、药代动力学和代谢等多方面问题的挑战。中医复方通过多种有效成分对人体多环节、多层次、多靶点的整合调节作用，符合人体发病及病理环节多态性的特点，对PD神经保护治疗可能有一定的优势。刘国卿指出：“神经元保护剂的研究可能研制出对慢性神经元退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，有效的药物。应该注意到，有的药物作用机理不是单一的，其药效是多种机理综合作用的结果。如来自植物药的中药复方，作用于多个靶点，其单项作用可能不够强，但综合效果颇佳，仍是可取、不可忽视的。”但中医复方组成复杂、效应成分不清和对方剂产生疗效的物质基础研究明显滞后等构成了提高中医临床疗效，开展中医临床及机制研究的障碍。
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总之，强调PD中西医结合神经保护策略及这些问题的解决是至关重要的，需管理部门确信加强PD研究和临床防治的紧迫性，结果和措施的可信性；政府部门和(或)制药公司投入使新药进入市场所必须的大量科研和临床研究资金。而在国家“国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要”的背景下，作为重大疾病的PD，只要很好的找准及发挥中西医结合神经保护优势，PD的防治将充满着机遇和挑战。, http://www.100md.com(郑国庆 黄健康 王小同)