ｈＴＥＲＴ启动子介导自杀基因在肿瘤细胞中的靶向表达
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2007年2月1日
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李 军 综述 蔡绍皙 杨应斌 审校
文章编号：1009-5519(2007)03-0353-02
中图分类号：R34
文献标识码：A
肿瘤的基因治疗中，如何保证自杀基因只在特异性组织或细胞中表达而不在人正常组织细胞中表达是一个亟待解决的问题。与特异性组织来源的启动子如CEA启动子、AFP启动子、Tyr启动子等启动子相比，运用hTERT启动子能够驱动自杀基因在端粒酶阳性的肿瘤细胞中靶向表达，更具广谱性，因此在肿瘤治疗中成为一个有广阔前景的新方法。
1 端粒、端粒酶与肿瘤
端粒是真核生物线性染色体末端一种特殊的异质化结构，其功能是稳定染色体、避免染色体重组和降解，并参与染色体在核内的定位和基因的表达调控。端粒酶是一种专一的逆转录酶，能以自身RNA组分为模板，通过在染色体端粒末端加入六聚体的TTAGGG重复序列来维持端粒的长度。端粒酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，已发现在85%以上的原发性肿瘤中有端粒酶的活化表达，端粒酶活化参与细胞的癌变过程已得到肯定，是迄今为止最为广谱的肿瘤分子标志物。
人端粒酶由RNA组分(hTR)、催化亚单位(hTERT)和相关蛋白1(TEP1)三个亚单位组成。hTR是合成端粒DNA的模板，hTERT是一种RNA依赖的DNA多聚酶，hTERT对端粒酶的活性起着最为重要的作用，且仅存在于端粒酶阳性表达的细胞中，它的表达是端粒酶活性激活的关键步骤。在成熟分化的正常体细胞中hTERT基因的表达处于关闭状态，当细胞通过外源性强制表达hTERT基因而重获端粒酶活性时，这些细胞就能够延长存活周期。
2 hTERT启动子及其调控
hTERT基因启动子区域缺乏TATA盒及TATA相似序列，其结构是富含GC(含量为71.3%)的CpG岛，转录起始元件(CCTCTCC)位于转录起始点上游第三位，转录起始点上游181 bp是核心启动子区,在该区发现有多个转录因子结合位点,如c-myc蛋白、Mad1、SP1、P53、WT1及E2F等。CpG岛的形成增加了DNA甲基化的机会,从而对端粒酶的活性有所调节。Dessain等[1]的研究发现,仅有一部分细胞在去甲基化处理后表现出端粒酶活性,认为甲基化并不是转录调控的主要机制 ......
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