胡亚秋 综述，蔡大川 审校

    (重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆 401336)

    肿瘤免疫治疗是指通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫治疗并不直接作用于肿瘤细胞或组织本身，而是通过调解机体免疫系统来达到抗肿瘤目的，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂(ICIs)、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

    免疫检查点存在于T细胞表面，起着分子开关的作用，共刺激信号和共抑制信号之间的平衡决定了细胞毒性T细胞的激活和免疫应答的强度，可促进或抑制免疫系统对肿瘤细胞等威胁的反应。近年来，备受关注的ICIs主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体1(PD-L1)抑制剂。这些抗体已证实对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤和肝细胞肝癌等多种类型肿瘤有效。然而，诸多临床试验报道了运用ICIs治疗的肿瘤患者发生了免疫相关不良事件(irAEs)[1]。irAEs可发生在全身各个组织系统中，其中ICIs相关肝损伤引起了世界范围内肝病专家的重视，但是ICIs引起的免疫介导型肝炎(IMH)的定义在临床试验和产品标签上并未统一。本文就ICIs相关肝损伤在临床表现、发病机制、病理组织学特点和管理策略等方面的研究进展进行综述。

    1 ICIs相关肝损伤流行病学特点及发生机制

    IMH较为常见，发生率为2%～30%，但严重的肝脏毒性在临床上较罕见，致死性的肝脏毒性发生率小于1%。目前，IMH发生机制仍处于探索阶段。研究者普遍认为，ICIs所致不良事件的发生与其作用机制密切相关。免疫检查点作为免疫应答中的“分子刹车”，维持着免疫系统稳态，使用ICIs后的免疫系统被非特异性激活，通过T细胞、抗原、细胞因子这三要素介导对正常组织的损伤。ICIs可诱导T细胞高度活化，不仅产生了针对肿瘤抗原的特异性应答，而且造成了正常组织的损伤。此外，CD8+阳性T细胞介导细胞裂解，新抗原、肿瘤抗原和正常组织中的自身抗原释放(抗原表位播散)可引起T细胞分化、自身免疫耐受降低，活化的CD4+T细胞最终可分化为Th1和Th17淋巴细胞，刺激前炎症细胞因子如干扰素和白细胞介素-17的产生，导致自身组织损伤。

    ICIs相关肝损伤的发生还可能与肝脏组织中PD-L1的表达有关。肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后可抑制T细胞功能。当肿瘤患者使用ICIs后，肿瘤细胞和肝脏枯否细胞及肝窦内皮细胞表面表达的PD-L1被拮抗 ......