质子泵抑制剂联合氯吡格雷预防冠状动脉支架术后支架内再狭窄短期疗效观察(1)
[摘 要] 目的 观察冠状动脉介入(PCI)治疗术后氯 吡格雷联合质子泵抑制剂(PPI)治疗对支架内再狭窄(ISR)的短期疗效。方法 回顾分析接受PCI术及术后12个月内复查冠状动脉造影的患者461例 ，所有患者术后均服用氯吡格雷，根据术后服用PPI情况，分为PPI组(221例)和无PPI组(240 例)，比较分析两组患者ISR的发生率。结果 PCI术后平均随访(9.62±2.38)月，PPI组患者ISR发生率与无PPI 组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 PCI术后患者使用氯吡格雷治疗的同时联用PPI没有明显增加12个月 内ISR的发生率。
[关键词] 质子泵抑制剂；氯吡格雷；经皮冠状动脉介入；支架内再 狭窄
中图分类号：R543.3；R975+.2
文献标识码：A
文章编号：1009_816X(2011) 05_0362_03
, 百拇医药
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.05.12
双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状 动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后支架内再狭窄(in_stent re stenosis，ISR)的常用方法。但双联抗血小板治疗增加消化道出血的风险，因此临床常需 联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗以减少消化道并发症的发生。最近有研究提示，PPI可影响氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加PCI术后支架内再狭窄 和血栓形成的风险，从而导致支架术后不良事件的发生[1～3]。但这些研究主要以 临床终点事件作为主要观察指标，而缺少PCI术后早期ISR观察研究。本文对PCI术后使用氯 吡格雷联合或不联合PPI的治疗患者ISR发生率进行观察分析，探讨氯吡格雷联合PPI治疗可 能带来的心血管风险。
1 资料和方法
, 百拇医药
1.1 一般资料：回顾慈溪市人民医院及浙江大学医学院附属第一医院自2007年1月1日至20 10年1月1日期间行PCI术，并且术后12个月内复查冠状动脉造影的患者461例(术后均服用氯 吡格雷 75mg/日治疗)。根据术后服用PPI情况，分为无PPI组(PCI术后未服用PPI或者服用PPI时间 小于14天，共240例)；与PPI组(术后服用PPI累计时间≥90天，共221例；其中包括泮托拉 唑 68例、埃索美拉唑71例、奥美拉唑37例和雷贝拉唑45例)。平均随访时间(9.62±2.38)个 月。 同时收集入选患者冠心病相关的危险因素如年龄、性别、高血压、糖尿病以及PCI术的相关 资料等。
1.2 观察终点：因急性冠脉综合征(ACS)再发或常规复查而行第二次冠状动脉造影时所发 现的所有支架内再狭窄。本文以支架内管腔丢失≥50%为支架内再狭窄的诊断标准。再狭 窄病变由2位有丰富影像阅读经验的医师分别评判。
1.3 统计学处理：采用SPSS16.0版软件包进行分析，计量数据以(x-±s)表示，组间比较采用方差分析，不满足方差齐性的采 用Kruskal_Wallis H检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统 计学意义。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较：两组患者在年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、口服药物 、植入支架数量、随访时间等可能影响支架内再狭窄的因素构成上差异无统计学意义(P >0.05)，见表1。
2.2 两组患者支架内再狭窄发生率等比较：平均随访时间(9.62±2.38)月后所有患者都 接受了再次冠状动脉造影术，结果显示：PPI组患者支架内再狭窄发生率为12.2%，而无PPI 组为11.3%，两组比较无统计学差异(P>0.05)，PPI组与无PPI组在原支架内再次血运 重建率、原支架外再次血运重建率方面亦无统计学差异。使用PPI的患者中奥美拉唑组(n=37 )支架内再狭窄发生率(14.2%)略高于其它各组，雷贝拉唑组(n=45)略低于其它各组(11.7% )，但组间比较无统计学差异(P>0.05)。
3 讨论
, http://www.100md.com 氯吡格雷与阿司匹林的双联抗血小板治疗方案已被广泛应用于PCI术的患者，由此引发 的消化道溃疡或出血等并发症也日益受到关注。PPI作为强抑酸药，可将出血高危患者服用 抗血小板药物后胃肠道出血的风险降低50%，因此，曾被美国心脏病学会推荐用于预防双联 抗血小板药物引起的消化道损伤。然而，由于摄入体内的氯吡格雷和PPI大多数都需通过CYP 4502C19与3A4代谢，因此近年来人们关注2种药物之间可能存在的相关竞争抑制而带 来的影响。
2008年Gilard等报道奥美拉唑可削弱氯吡格雷对患者血小板的抑制作用，增加患者心血管事 件风险[2]。Pezalla等报道氯吡格雷联合PPI治疗1年后，与不联合PPI治疗相比， 急性心肌梗死发生率增加3倍以上[2]。2009年Ho等评估ACS患者出院后口服氯吡格 雷联合或不联合PPI的结果，发现前者增加死亡以及因ACS再入院及血运重建的风险[3 ]。为此，2009年美国FDA就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出相关信息， 建议临床医生避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑，同时对于其它PPI在治疗选 择时也应仔细考虑。
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然而，更新近的临床研究结果又支持PPI与氯吡格雷合用不增加心脏事件风险。2009年TCT 会议上公布的COGENT研究将氯吡格雷与氯吡格雷+奥美拉唑复方制剂对照，两组间1年内心血 管事件复合终点发生率相似[4]。这是全球首个验证氯吡格雷和PPI相互作用的大样 本、多中心、随机对照试验。随后，TRITON_TIMI38实验数据显示，应用PPI与未应用PPI者 相比，无论死亡、MI、卒中的复合终点或单一终点2组间均无统计学差异[5]。因此 ，使临床医生在PCI术后病人是否可用氯吡格雷联合PPI治疗的问题上感到困惑。
PCI术后患者心血管事件多为ISR导致ACS再发，但早期ISR患者可能还未有临床表现。本研究 以ISR为观察终点，能更直接地反映PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，并且避免了由于氯 吡格雷联用PPI治疗患者基础疾病较重等原因导致的统计偏差。在本研究中我们发现PCI术后 氯吡格雷联合PPI治疗没有明显增加ISR的发生率，同时，不同的PPI对ISR的影响也没有明显 差异。因此，我们认为，在进一步获得大规模的随机、双盲、前瞻性研究结果之前，根据现 有的数据尚不能认为PPI与PCI术后心血管不良事件的发生有关系。
, http://www.100md.com
本文结果以及国外最新临床实验的结果与Gilard等人的报道存在不一致之处，可能原因为 ：(1)与对照组相比，服用PPI的患者往往更多地并发其他疾病，如肾功 能不全，糖尿病等，这些因素可能使血小板的聚集程度加剧，也是影响氯吡格雷发挥疗效的 主要因素；(2)其他一些影响心血管疾病转归的因素，如吸烟等并未在早期的研究中列出；( 3)研究提示携带CYP4502C19突变等位基因的人群存在氯吡格雷代谢障碍[6] ，可能具有更高 的心血管事件风险，但目前尚无法对CYP4502C19基因的多态性进行分层研究；(4)实 验室研 究与临床研究结论不一致，例如，体外测定不同PPI对CYP4502C19抑制程度由强到弱 为兰索 拉唑和泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑，而对患者血小板功能的研究中，奥美 拉唑对氯吡格雷的作用反而较兰索拉唑和泮托拉唑更明显[1]，可见体内药物之间 的相互作用实际非常复杂，机制推断不能替代临床实际。, http://www.100md.com(胡海雷 郑易 史习宝 张芙荣 陈岳维)
[关键词] 质子泵抑制剂；氯吡格雷；经皮冠状动脉介入；支架内再 狭窄
中图分类号：R543.3；R975+.2
文献标识码：A
文章编号：1009_816X(2011) 05_0362_03
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DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.05.12
双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状 动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后支架内再狭窄(in_stent re stenosis，ISR)的常用方法。但双联抗血小板治疗增加消化道出血的风险，因此临床常需 联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗以减少消化道并发症的发生。最近有研究提示，PPI可影响氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加PCI术后支架内再狭窄 和血栓形成的风险，从而导致支架术后不良事件的发生[1～3]。但这些研究主要以 临床终点事件作为主要观察指标，而缺少PCI术后早期ISR观察研究。本文对PCI术后使用氯 吡格雷联合或不联合PPI的治疗患者ISR发生率进行观察分析，探讨氯吡格雷联合PPI治疗可 能带来的心血管风险。
1 资料和方法
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1.1 一般资料：回顾慈溪市人民医院及浙江大学医学院附属第一医院自2007年1月1日至20 10年1月1日期间行PCI术，并且术后12个月内复查冠状动脉造影的患者461例(术后均服用氯 吡格雷 75mg/日治疗)。根据术后服用PPI情况，分为无PPI组(PCI术后未服用PPI或者服用PPI时间 小于14天，共240例)；与PPI组(术后服用PPI累计时间≥90天，共221例；其中包括泮托拉 唑 68例、埃索美拉唑71例、奥美拉唑37例和雷贝拉唑45例)。平均随访时间(9.62±2.38)个 月。 同时收集入选患者冠心病相关的危险因素如年龄、性别、高血压、糖尿病以及PCI术的相关 资料等。
1.2 观察终点：因急性冠脉综合征(ACS)再发或常规复查而行第二次冠状动脉造影时所发 现的所有支架内再狭窄。本文以支架内管腔丢失≥50%为支架内再狭窄的诊断标准。再狭 窄病变由2位有丰富影像阅读经验的医师分别评判。
1.3 统计学处理：采用SPSS16.0版软件包进行分析，计量数据以(x-±s)表示，组间比较采用方差分析，不满足方差齐性的采 用Kruskal_Wallis H检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统 计学意义。
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2 结果
2.1 两组患者临床资料比较：两组患者在年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、口服药物 、植入支架数量、随访时间等可能影响支架内再狭窄的因素构成上差异无统计学意义(P >0.05)，见表1。
2.2 两组患者支架内再狭窄发生率等比较：平均随访时间(9.62±2.38)月后所有患者都 接受了再次冠状动脉造影术，结果显示：PPI组患者支架内再狭窄发生率为12.2%，而无PPI 组为11.3%，两组比较无统计学差异(P>0.05)，PPI组与无PPI组在原支架内再次血运 重建率、原支架外再次血运重建率方面亦无统计学差异。使用PPI的患者中奥美拉唑组(n=37 )支架内再狭窄发生率(14.2%)略高于其它各组，雷贝拉唑组(n=45)略低于其它各组(11.7% )，但组间比较无统计学差异(P>0.05)。
3 讨论
, http://www.100md.com 氯吡格雷与阿司匹林的双联抗血小板治疗方案已被广泛应用于PCI术的患者，由此引发 的消化道溃疡或出血等并发症也日益受到关注。PPI作为强抑酸药，可将出血高危患者服用 抗血小板药物后胃肠道出血的风险降低50%，因此，曾被美国心脏病学会推荐用于预防双联 抗血小板药物引起的消化道损伤。然而，由于摄入体内的氯吡格雷和PPI大多数都需通过CYP 4502C19与3A4代谢，因此近年来人们关注2种药物之间可能存在的相关竞争抑制而带 来的影响。
2008年Gilard等报道奥美拉唑可削弱氯吡格雷对患者血小板的抑制作用，增加患者心血管事 件风险[2]。Pezalla等报道氯吡格雷联合PPI治疗1年后，与不联合PPI治疗相比， 急性心肌梗死发生率增加3倍以上[2]。2009年Ho等评估ACS患者出院后口服氯吡格 雷联合或不联合PPI的结果，发现前者增加死亡以及因ACS再入院及血运重建的风险[3 ]。为此，2009年美国FDA就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出相关信息， 建议临床医生避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑，同时对于其它PPI在治疗选 择时也应仔细考虑。
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然而，更新近的临床研究结果又支持PPI与氯吡格雷合用不增加心脏事件风险。2009年TCT 会议上公布的COGENT研究将氯吡格雷与氯吡格雷+奥美拉唑复方制剂对照，两组间1年内心血 管事件复合终点发生率相似[4]。这是全球首个验证氯吡格雷和PPI相互作用的大样 本、多中心、随机对照试验。随后，TRITON_TIMI38实验数据显示，应用PPI与未应用PPI者 相比，无论死亡、MI、卒中的复合终点或单一终点2组间均无统计学差异[5]。因此 ，使临床医生在PCI术后病人是否可用氯吡格雷联合PPI治疗的问题上感到困惑。
PCI术后患者心血管事件多为ISR导致ACS再发，但早期ISR患者可能还未有临床表现。本研究 以ISR为观察终点，能更直接地反映PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，并且避免了由于氯 吡格雷联用PPI治疗患者基础疾病较重等原因导致的统计偏差。在本研究中我们发现PCI术后 氯吡格雷联合PPI治疗没有明显增加ISR的发生率，同时，不同的PPI对ISR的影响也没有明显 差异。因此，我们认为，在进一步获得大规模的随机、双盲、前瞻性研究结果之前，根据现 有的数据尚不能认为PPI与PCI术后心血管不良事件的发生有关系。
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本文结果以及国外最新临床实验的结果与Gilard等人的报道存在不一致之处，可能原因为 ：(1)与对照组相比，服用PPI的患者往往更多地并发其他疾病，如肾功 能不全，糖尿病等，这些因素可能使血小板的聚集程度加剧，也是影响氯吡格雷发挥疗效的 主要因素；(2)其他一些影响心血管疾病转归的因素，如吸烟等并未在早期的研究中列出；( 3)研究提示携带CYP4502C19突变等位基因的人群存在氯吡格雷代谢障碍[6] ，可能具有更高 的心血管事件风险，但目前尚无法对CYP4502C19基因的多态性进行分层研究；(4)实 验室研 究与临床研究结论不一致，例如，体外测定不同PPI对CYP4502C19抑制程度由强到弱 为兰索 拉唑和泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑，而对患者血小板功能的研究中，奥美 拉唑对氯吡格雷的作用反而较兰索拉唑和泮托拉唑更明显[1]，可见体内药物之间 的相互作用实际非常复杂，机制推断不能替代临床实际。, http://www.100md.com(胡海雷 郑易 史习宝 张芙荣 陈岳维)