浅表性膀胱癌规范化治疗现状与前景
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关键词：膀胱癌；规范化；治疗
膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，约75%～85%患者的病变局限于膀胱黏膜(Ta、Tis)或黏膜下层(T1)，其余15%～25%的患者表现为肌层浸润或淋巴结转移(T2-4，N+)\[1\]。浅表性膀胱癌的治疗目的是消除病灶、延迟肿瘤复发和防止肿瘤进展为浸润性或转移。
浅表性膀胱癌的处理方法有多种选择。在一组273名英国泌尿外科医生的调查中\[2\]，63%的医生首选BCG治疗膀胱原位癌(Tis)，24%的医生选用丝裂霉素灌注，仅5%的医生选择膀胱全切。对高分级的T1膀胱癌，45%的医生主张膀胱全切，38%的人选择TURBT术，有17%的医生采用膀胱腔内灌注BCG或化疗药物治疗。目前，越来越多的数据表明：早期膀胱全切治疗BCG治疗失败的浅表性膀胱癌，可较晚期膀胱全切获得更好的预后生存率\[3\]。多数的泌尿外科专科医生同意这一观点并愿意实施根治性膀胱切除术\[4\]。
1999年，AUA\[5\]为了规范浅表性膀胱癌的治疗，由膀胱癌临床指导小组对1996年至1998年MEDLINE数据库中所有关于浅表膀胱癌的文献进行了分析，并就不同方案治疗的结果予以统计学研究。结果显示，浅表性膀胱肿瘤电切术后腔内灌注噻替派、BCG、丝裂霉素C或阿霉素对降低肿瘤复发率明显优于单纯电切，但没有证据表明腔内灌注治疗能够影响肿瘤远期进展。故指导小组确定Tis、T1和高分级的Ta期膀胱癌术后应行腔内灌注BCG或丝裂霉素C治疗，并认为BCG及丝裂霉素C降低肿瘤复发率明显优于噻替哌和阿霉素。但对于低分级Ta期肿瘤术后是否需腔内灌注化学或免疫药物，缺乏随机对照研究，指导小组仅认为腔内灌注化学或免疫药物可作为一种选择，很多低分级Ta肿瘤也可不必行灌注辅助治疗。对Tis、高分级T1期膀胱肿瘤或复发肿瘤，是否施行根治性全膀胱切除，指导小组无统一意见，仅就数据库文献表明，此类肿瘤存在进展为肌层浸润性肿瘤的可能而建议对直径较大、高级别、电切不易切净、复发性、血管淋巴管浸润、前列腺上皮侵犯或有症状的Tis、T1肿瘤应选择根治性全膀胱切除。但指导小组并未明确腔内灌注治疗是否可以改变此类肿瘤进展为浸润性肿瘤的危险，因此对浅表性膀胱癌根治性膀胱切除的绝对指征未作出明确的界定。2003年Joudi等\[4\]的一组调查报告显示，Tis或Tis合并T1肿瘤的治疗多倾向于膀胱根治性切除，但对腔内免疫治疗失败两次的TaT1膀胱癌，仍然有81%的泌尿专科医师不愿选择根治性膀胱切除。最近研究已明确，仅用TUR治疗的T1G3膀胱癌，在平均36个月的随访中，23.5%的患者发生原发肿瘤的进展，总生存率是73.6%，肿瘤相关存活率是88.2%，而早期实施根治性膀胱切除术，5年存活率可高达90%。过多采用偏保守的治疗无疑会增加肿瘤进展、淋巴管浸润、转移和死亡的危险性\[6\]。目前尚无有效的方法可预测浅表性膀胱癌开始进展的时段，一组膀胱全切除术后发现有35%的患者已呈更高分期\[4\]。系统地回顾或前瞻性研究浅表性膀胱癌不同治疗方法的预后结果，可以使泌尿专科医师在循证医学上获得浅表性膀胱癌规范化治疗的正确依据。为此，作者对2004年1月至10月MEDLINE数据库中有关浅表性膀胱癌的文献进行了分析，并就其主要研究观点作一概述。
1 浅表性膀胱癌根治性切除的绝对指征
浅表性膀胱癌术前的分期往往被术后的病理资料证实偏低。Bianco等\[7\]回顾性分析了1990年至2000年一组318例根治性膀胱切除的资料，其中66例术前诊断为T1期肿瘤，部分合并有膀胱原位癌。对这66例患者采用多因素分析，年龄、种族、性别、血管淋巴管浸润及术后肿瘤是否有分期增高等临床参数与术后复发和生存预后的关系。结果显示，44例(66%)患者手术前后肿瘤分期一致，但是27%的患者术后证实肿瘤超过T1期；合并有Tis的临床T1期肿瘤术后发现12%的患者有淋巴结转移，且随访中位期4年，特异性死亡率达22%。鉴于这种术前术后病理资料不一致的情况，作者建议临床T1期的膀胱癌患者应尽早而不是后期行膀胱根治性切除。对Bianoc的观点，众多学者持不同意见。Malavaud等\[8\]认为，不加选择地对T1膀胱癌行全膀胱根治术，显然有过度治疗之嫌；主张对年轻的“深”T1期膀胱癌患者(>Ta或深度>1.5mm)，如有下列一项情况：多灶性、并有原位癌、前列腺累及或肿瘤所在部位难以切净，则应立即选择膀胱根治性切除。
对于Tis，Hassan\[9\]回顾性地研究了一组1995年8月至2003年6月行膀胱根治性切除的576例膀胱癌患者资料，作者对50例术后病理显示仅为Tis患者术前的病理分期、各项高危影响因子等进行了统计学分析，并分析了预后的影响参数。平均随访37.2个月(3.6～93.5个月)，其中44例(88%)未见肿瘤复发和转移，预后良好。50例患者中，单发原位癌21例，多发29例，两组术后肿瘤复发率没有明显差异性(9.5%vs.13.7%，P=0.8)。9例合并近端尿道原位癌患者，术后3例发生远处转移。8例侵犯输尿管口的原位癌患者，仅1例术后复发。作者认为，Tis膀胱全切术后的疗效不一致，侵犯近端尿道的患者复发风险较高，但临床和病理分期一致的单纯Tis患者，无论单发和多发，行膀胱根治性切除后均具有良好的生存率。
关于T1G3膀胱癌患者膀胱根治性切除的手术指征，Masood\[10\]回顾性分析了一组30例T1G3膀胱癌膀胱根治性切除10年以上患者的资料，其中21例(70%)术前未行膀胱腔内灌注化学或免疫药物。所有患者肿瘤数目、是否合并膀胱原位癌、术后病理分期等给予记录，对疾病特异生存率进行了kaplanMeier统计学评估。单个肿瘤未并发原位癌17例(A组)，多发肿瘤或单发肿瘤合并原位癌13例(B组)。A组术后病理分期仅1例高于术前，而B组有7例。5年肿瘤特异生存率A组92%，B组82%。作者认为，多灶性肿瘤或单发肿瘤合并原位癌的临床诊断为T1G3膀胱癌术后病理表明，55%已经发生肌层浸润，应早期施行根治性全膀胱切除；相反，单发且未合并Tis的T1G3膀胱癌，则建议行保留膀胱的肿瘤切除术，术后给予腔内灌注化学或免疫药物，并定期检查，其效果也是显著的。
2 浅表性膀胱肿瘤腔内灌注辅助治疗
根据肿瘤复发或进展，人们把TaG1单发性肿瘤定义为低风险肿瘤；把TaG3肿瘤、T1多发性肿瘤或复发、原位癌和直径超过5cm的肿瘤定义为高风险肿瘤；中度风险的肿瘤包括TaT1G2、Ta多发性肿瘤、直径3～5cm的Ta和T1G1肿瘤。对低风险肿瘤而言，术后每年至少有20%复发率。单纯TURBT能够控制孤立的分化良好的小肿瘤，但多数浅表性肿瘤将复发并最终有发生肿瘤进展的风险。虽根治性膀胱切除可在很大程度上避免低、中度风险膀胱肿瘤的复发及进展，但多数泌尿专科医师仍愿保留膀胱并选用有效的经膀胱灌注辅助治疗，力图减少复发率或延迟肿瘤进展。
Oosterlinck等\[11\]认为腔内灌注化疗药物对中、低风险肿瘤能明显降低肿瘤的复发率，但不能预防肿瘤的进展，且理想的灌注剂量及时程不明确。Shelley等\[12\]随机分析BCG(338例)和丝裂霉素C(343例)在预防中、高风险浅表性膀胱肿瘤复发率、肿瘤进展和生存率的差异，结果发现BCG组肿瘤复发率较丝裂霉素C组低(P=0.001)，但两组肿瘤进展和生存率没有明显差异(P=0.16, P=0.50)，丝裂霉素C的局部、全身毒性发生率分别是30%和12%，而BCG组为44%和19%。作者最后认为选择何种药物应基于药物不良反应和经济负担角度考虑。但Bohle等\[13\]通过更大样本随机对照研究发现，BCG维持治疗组(1277例)肿瘤进展发生率也较丝裂霉素C组(1133例)明显低(P=0.02)。可见BCG预防肿瘤复发作用要强于化疗药物，且BCG对抑制肿瘤的进展也有一定效果，但其不良反应则较化学药物更显著，而且要注意的是BCG术后灌注3～6个月，任何肿瘤都可能复发进展。对T1G3膀胱癌保留膀胱术后BCG治疗两次失败者应行膀胱根治性切除，这一观点是比较统一的。
目前所关注的是如何增加灌注药物的作用效果，减低药物局部和全身的毒副作用。在没有更好的药物进入临床运用之前，调整药物的剂量、更好的药物协同配伍组合，成为研究的重点。
Serretta等\[14\]通过随机对照研究发现，丝裂霉素C、表阿霉素序贯组合灌注治疗经特殊选择的T1G3膀胱癌，其复发率明显较单一药物治疗为低(P=0.0021)。ODonnell等\[15\]通过多中心随机研究，结果提示BCG联合α2bIFN治疗初发或BCG治疗失败的浅表性膀胱癌，其效果和安全性均比较好，可成为浅表性膀胱癌首选辅助治疗方法及BCG治疗失败的补救措施。Joudi等\[16\]也认同上述方案，并推荐光动力学疗法作为二线治疗。同时也指出这些新疗法尚需通过大样本随机对照研究进一步确认。
Papatsoris等\[17\]通过前瞻性随机对照研究发现，TURBT术后米托蒽醌10mg与20mg对TaG1、T1G1与 T1G2膀胱癌预防肿瘤复发的效果基本是一致的，但10mg的不良反应明显较轻，但在安全性和效果上比100MU的α2bIFN差。Mitsumori等\[18\]通过随机对照研究发现，TURBT术后早期或大剂量表阿霉素膀胱灌注可以预防术中肿瘤细胞的种植、消灭残留肿瘤细胞或亚临床病灶。
3 结 语
浅表性膀胱癌的治疗方法众多，不同术式的选择应依据肿瘤的分期、分级、肿瘤直径、数目、位置、是否累及前列腺等因素，肿瘤复发与进展更是影响术式选择的关键。目前已知，随访3年，Ta期肿瘤复发率为48%，T1期为70%；TaG1期肿瘤进展为浸润性肿瘤的风险率为2%，而T1G3期则有48%发生进展。所以：①低、中风险肿瘤仍然主要选择TURBT及术后膀胱灌注治疗。研究表明化学药物灌注并不能降低肿瘤的长期复发率，维持治疗也不能减慢肿瘤向浸润发展及提高与肿瘤相关生存率，但能降低TURBT术后肿瘤的短期复发率，可使复发风险降低50%，因此术后大剂量灌注化学药物对低风险的浅表性膀胱肿瘤是必要的。②BCG能降低术后肿瘤复发率、减慢肿瘤进展、提高与肿瘤相关的生存率，对中、高风险浅表性膀胱癌的疗效优于化学药物，但其不良反应也是显著的。目前认为将BCG和化学药物序贯组合应用，疗效较单用BCG好。③BCG治疗中，约30%的Tis和35%的T1G3期肿瘤复发。对于首次复发的病例是继续灌注治疗还是选择膀胱根治性切除尚无统一认识，但对2次或2次以上BCG治疗失败后选择膀胱根治性切除观点是基本统一的。④浅表性膀胱癌中，根治性全膀胱切除的主要适应证是合并有Tis、多发性、累及前列腺的T1G3期膀胱肿瘤或经膀胱化疗、免疫治疗无效的高风险肿瘤。然而对于伴有或不伴有Tis的T1G3期膀胱癌，腔内灌注治疗仍然是对全膀胱切除的挑战。
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(华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，湖北武汉 430030)
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.30271300)
作者简介：周四维(1943)，男(汉族)，湖北武汉人，主任医师，教授，博士生导师.
(编辑雷立权)
收稿日期：20050420
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