急性甲醇中毒的研究进展(1)
急性甲醇中毒发生率相对较低，但多群体发病、病情凶险、社会影响大，治疗不当会引起严重并发症和死亡，从1998年至今，东欧、非洲及亚洲至少有300人死于甲醇中毒。本研究对近年来急性甲醇中毒的研究进展综述如下。
1 甲醇的毒理学特征
甲醇(又称甲基乙醇，H1COH)常温下是无色液体，相对分子质量32*103，易溶于水及有机溶剂，口服吸收快，平均30-60 min血中浓度达高峰，分布容积为0.6-0.7 I/kg。甲醇在肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢为甲醛，后者半衰期为1-2 min，很快在甲醛脱氢酶作用下代谢为甲酸。甲酸在生理pH值时分解为甲酸盐和氢离子，甲酸盐和四氢叶酸酯在10-甲酰四氢叶酸酯合成酶作用下代谢为10-甲酰四氢叶酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14-18 h，当以乙醇为解毒剂(血清乙醇的质量浓度为1000 mg/L)时为40-50 h，以甲吡唑为解毒剂时延长到原来的4-6倍。甲酸相对分子质量为46*103，不与蛋白质结合，分布容积为0.5 L/kg，半衰期为20 h。
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2 急性甲醇中毒的发病机制与临床表现
急性甲醇中毒主要引起严重代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、眼部损害，少见的表现有胰腺炎、肌红蛋白尿引起的肾损害。甲醇中毒引起的病理生理改变主要是甲酸所致(甲醇毒性低，仅轻度抑制中枢神经系统；甲醛代谢迅速无蓄积)，其病情严重程度和死亡率与血清甲酸浓度直接相关。甲酸毒性机制是抑制线粒体内细胞色素氧化酶活性(参与线粒体内呼吸链的最后一步)，导致组织缺氧。
甲醇中毒引起阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，其机制为：(1)病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度与血清甲酸浓度呈显著正相关；(2)甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶，引起组织缺氧、乳酸积聚是病程后期酸中毒的主要原因。线粒体内膜仅允许甲酸通过，酸中毒时甲酸/甲酸盐比值增高，使细胞损伤加重。此外，甲醇可使渗透压增加，其血的质量浓度每升高320 mg/L，血浆渗透压就增加10 mOsm/kg H2O2。
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甲酸的眼毒性：甲酸特异性损害视乳头和视神经，导致视乳头水肿、视神经髓鞘破坏和视神经损害。临床表现为畏光、重影、视野缺损，眼底检查为充血、视乳头水肿等。
甲酸的神经毒性：甲酸抑制细胞色素氧化酶，组织缺氧、Na+-K+/ATP泵衰竭致细胞和髓鞘损害。MRI、CT、尸检发现大脑基底节尤其是壳核水肿、坏死，皮质下白质出血。临床表现为头痛、惊厥、谵妄、嗜睡、昏迷，有癫痫发作和昏迷症状的患者死亡率增加10倍。
3 急性甲醇中毒的治疗
急性甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液透析治疗，下面主要对后三者进行探讨。
3.1 纠正代谢性酸中毒
代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后，纠正代谢性酸中毒可减少甲酸/甲酸盐的比例；促进甲酸的排泄(酸中毒时甲酸经肾排泄减少)；减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和血液透析。
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3.2特效解毒剂
3.2.1 乙醇从1940年乙醇就用于治疗甲醇中毒，是传统解毒剂。乙醇分布容积为0.6-0.7 L/kg，90%-98%在肝脏代谢，与乙醇脱氢酶的亲和力约是甲醇的10倍，通过与甲醇竞争乙醇脱氢酶的位点而抑制甲醇代谢为甲酸。推荐的乙醇用法，血清乙醇有效治疗浓度为1000-1500 mg/L，应1-2 h监测一次。乙醇的副作用有低血糖、静脉炎、中枢神经系统抑制、充血、消化道损害等。
3.2.2 甲吡唑 甲吡唑从1981年就开始应用于甲醇和乙二醇中毒的治疗，目前国内还没有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容积为0.6-1.0 L/kg；蛋白结合率低，97%在肝脏代谢，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脱氢酶抑制剂，抑制甲醇代谢为甲酸，它与乙醇脱氢酶的亲和力是乙醇的500-1000倍。动物试验和人类研究均表明血清甲吡唑浓度大于0.8 mg/L可持续抑制乙醇脱氢酶活性。Brent等研究表明甲吡唑静脉负荷量为15 mg/kg，随后每12 h给予10mg/kg共4次，之后每12 h静脉注射15 mg/kg产生的血药浓度大于0.8 mg/L。美国最近两个多中心前瞻性研究证实了甲吡唑治疗甲醇中毒是有效的。甲吡唑价格昂贵，但给药方便，与乙醇脱氢酶的亲和力远大于乙醇，药效较持久，不需要监测血药浓度，无中枢神经系统抑制作用，嗜酒者亦不需要调整剂量；副作用少(轻度的恶心、头痛、头晕等)。
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3.2.3 乙醇与甲吡唑的治疗指征 乙醇或甲吡唑治疗甲醇中毒的指证为：(1)血清甲醇浓度>200 mg/L；或(2)明确的近期摄人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10 mOsm/kgH2O；或(3)病史或临床高度怀疑甲醇中毒且下面三项中至少符合两项：动脉血pHm-Oc>10 mOsm/kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征为甲醇浓度小于200 mg/L且代谢性性酸中毒和渗透压异常已纠正。
3.3甲酰四氢叶酸
动物实验和人肝细胞体外研究发现甲酰四氢叶酸能促进甲酸代谢为二氧化碳和水，推荐用法为每4 h静脉注射50 mg，共5次，之后每天注射50 mg，直到甲醇和甲酸已被清除。
3.4血液透析
血液透析是治疗甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸(两者相对分子质量小、易溶于水、不与蛋白质结合、透析易清除)、纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱。Ramon和Rafael对7例甲醇中毒患者应用甲吡唑和血液透析(透析器为聚砜膜，面积为1.8 m2，血流量为250 ml/min)治疗，甲醇的平均透析清除率为222 ml/min，甲酸为225 ml/min。
具备下列情况之一就需要进行血液透析治疗：(1)严重代谢性酸中毒(pH为7.25-7.30)； (2)出现视力、眼底、精神异常；(3)积极支持治疗病情仍然继续恶化者；(4)。肾功能衰竭； (5)常规治疗不能纠正的电解质紊乱；(6)血清甲醇浓度大于500 mg/L。甲醇中毒的预后尤其是永久性视力损害或死亡与酸中毒的严重程度及甲酸浓度有关，而不是血清甲醇浓度。由于乙醇副作用多、监测复杂，故在乙醇为解毒剂时仅血清甲醇浓度大于500 mg/L可作为透析指征；但在甲吡唑为解毒剂时仅血清甲醇浓度
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1 甲醇的毒理学特征
甲醇(又称甲基乙醇，H1COH)常温下是无色液体，相对分子质量32*103，易溶于水及有机溶剂，口服吸收快，平均30-60 min血中浓度达高峰，分布容积为0.6-0.7 I/kg。甲醇在肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢为甲醛，后者半衰期为1-2 min，很快在甲醛脱氢酶作用下代谢为甲酸。甲酸在生理pH值时分解为甲酸盐和氢离子，甲酸盐和四氢叶酸酯在10-甲酰四氢叶酸酯合成酶作用下代谢为10-甲酰四氢叶酸、二氧化碳和水。甲醇半衰期14-18 h，当以乙醇为解毒剂(血清乙醇的质量浓度为1000 mg/L)时为40-50 h，以甲吡唑为解毒剂时延长到原来的4-6倍。甲酸相对分子质量为46*103，不与蛋白质结合，分布容积为0.5 L/kg，半衰期为20 h。
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2 急性甲醇中毒的发病机制与临床表现
急性甲醇中毒主要引起严重代谢性酸中毒、中枢神经系统抑制、眼部损害，少见的表现有胰腺炎、肌红蛋白尿引起的肾损害。甲醇中毒引起的病理生理改变主要是甲酸所致(甲醇毒性低，仅轻度抑制中枢神经系统；甲醛代谢迅速无蓄积)，其病情严重程度和死亡率与血清甲酸浓度直接相关。甲酸毒性机制是抑制线粒体内细胞色素氧化酶活性(参与线粒体内呼吸链的最后一步)，导致组织缺氧。
甲醇中毒引起阴离子间隙增高的代谢性酸中毒，其机制为：(1)病程早期的酸中毒由甲酸直接引起，酸中毒的程度与血清甲酸浓度呈显著正相关；(2)甲酸抑制线粒体细胞色素氧化酶，引起组织缺氧、乳酸积聚是病程后期酸中毒的主要原因。线粒体内膜仅允许甲酸通过，酸中毒时甲酸/甲酸盐比值增高，使细胞损伤加重。此外，甲醇可使渗透压增加，其血的质量浓度每升高320 mg/L，血浆渗透压就增加10 mOsm/kg H2O2。
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甲酸的眼毒性：甲酸特异性损害视乳头和视神经，导致视乳头水肿、视神经髓鞘破坏和视神经损害。临床表现为畏光、重影、视野缺损，眼底检查为充血、视乳头水肿等。
甲酸的神经毒性：甲酸抑制细胞色素氧化酶，组织缺氧、Na+-K+/ATP泵衰竭致细胞和髓鞘损害。MRI、CT、尸检发现大脑基底节尤其是壳核水肿、坏死，皮质下白质出血。临床表现为头痛、惊厥、谵妄、嗜睡、昏迷，有癫痫发作和昏迷症状的患者死亡率增加10倍。
3 急性甲醇中毒的治疗
急性甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液透析治疗，下面主要对后三者进行探讨。
3.1 纠正代谢性酸中毒
代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后，纠正代谢性酸中毒可减少甲酸/甲酸盐的比例；促进甲酸的排泄(酸中毒时甲酸经肾排泄减少)；减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和血液透析。
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3.2特效解毒剂
3.2.1 乙醇从1940年乙醇就用于治疗甲醇中毒，是传统解毒剂。乙醇分布容积为0.6-0.7 L/kg，90%-98%在肝脏代谢，与乙醇脱氢酶的亲和力约是甲醇的10倍，通过与甲醇竞争乙醇脱氢酶的位点而抑制甲醇代谢为甲酸。推荐的乙醇用法，血清乙醇有效治疗浓度为1000-1500 mg/L，应1-2 h监测一次。乙醇的副作用有低血糖、静脉炎、中枢神经系统抑制、充血、消化道损害等。
3.2.2 甲吡唑 甲吡唑从1981年就开始应用于甲醇和乙二醇中毒的治疗，目前国内还没有上市。甲吡唑口服吸收迅速，分布容积为0.6-1.0 L/kg；蛋白结合率低，97%在肝脏代谢，可被透析清除。甲吡唑是乙醇脱氢酶抑制剂，抑制甲醇代谢为甲酸，它与乙醇脱氢酶的亲和力是乙醇的500-1000倍。动物试验和人类研究均表明血清甲吡唑浓度大于0.8 mg/L可持续抑制乙醇脱氢酶活性。Brent等研究表明甲吡唑静脉负荷量为15 mg/kg，随后每12 h给予10mg/kg共4次，之后每12 h静脉注射15 mg/kg产生的血药浓度大于0.8 mg/L。美国最近两个多中心前瞻性研究证实了甲吡唑治疗甲醇中毒是有效的。甲吡唑价格昂贵，但给药方便，与乙醇脱氢酶的亲和力远大于乙醇，药效较持久，不需要监测血药浓度，无中枢神经系统抑制作用，嗜酒者亦不需要调整剂量；副作用少(轻度的恶心、头痛、头晕等)。
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3.2.3 乙醇与甲吡唑的治疗指征 乙醇或甲吡唑治疗甲醇中毒的指证为：(1)血清甲醇浓度>200 mg/L；或(2)明确的近期摄人中毒量甲醇病史且Om-Oc>10 mOsm/kgH2O；或(3)病史或临床高度怀疑甲醇中毒且下面三项中至少符合两项：动脉血pHm-Oc>10 mOsm/kgH2O停用乙醇或甲吡唑指征为甲醇浓度小于200 mg/L且代谢性性酸中毒和渗透压异常已纠正。
3.3甲酰四氢叶酸
动物实验和人肝细胞体外研究发现甲酰四氢叶酸能促进甲酸代谢为二氧化碳和水，推荐用法为每4 h静脉注射50 mg，共5次，之后每天注射50 mg，直到甲醇和甲酸已被清除。
3.4血液透析
血液透析是治疗甲醇中毒的重要方法，能有效清除甲醇和甲酸(两者相对分子质量小、易溶于水、不与蛋白质结合、透析易清除)、纠正代谢性酸中毒和电解质紊乱。Ramon和Rafael对7例甲醇中毒患者应用甲吡唑和血液透析(透析器为聚砜膜，面积为1.8 m2，血流量为250 ml/min)治疗，甲醇的平均透析清除率为222 ml/min，甲酸为225 ml/min。
具备下列情况之一就需要进行血液透析治疗：(1)严重代谢性酸中毒(pH为7.25-7.30)； (2)出现视力、眼底、精神异常；(3)积极支持治疗病情仍然继续恶化者；(4)。肾功能衰竭； (5)常规治疗不能纠正的电解质紊乱；(6)血清甲醇浓度大于500 mg/L。甲醇中毒的预后尤其是永久性视力损害或死亡与酸中毒的严重程度及甲酸浓度有关，而不是血清甲醇浓度。由于乙醇副作用多、监测复杂，故在乙醇为解毒剂时仅血清甲醇浓度大于500 mg/L可作为透析指征；但在甲吡唑为解毒剂时仅血清甲醇浓度
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