血管性假血友病因子与ADAMTS13在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的动态变化及意义(3)
2.3 血浆ADAMTS13活性的动态变化
健康对照组血浆ADAMTS13活性为(56.32±15.47)%。在发生DCI患者的1 d血浆ADAMTS13显著低于健康对照组(P <0.01)，并明显低于未发生DCI患者(P <0.01)；而在是否发生CVS患者之间血浆ADAMTS13却并未表现出明显差异；在预后不良患者中血浆ADAMTS13在1 d时低于健康对照组(P <0.05)，并且与预后良好组相比差异具有统计学意义(P <0.01)；预后不良组在10 d时组间差异具有统计学意义。见表4～6。
3 讨论
aSAH好发于Willis动脉环周边较大的动脉分叉处，因其有再出血及出血后导致的脑损害如CVS、DCI、脑水肿和梗阻性脑积水等病理改变，所以有着较高的病死率和致残率。其中aSAH后4～10 d内发生的DCI是导致转归恶化的重要原因[8]。但是对于DCI的确切发病机制仍不甚明确，最初一度认为aSAH后近端脑血管痉挛和管腔狭窄是DCI发生的“唯一”原因，但是随着研究的深入，发现aSAH后CVS高达70%，其中只有30%发生DCI，并且在这部分患者中临床症状与发生血管痉挛的血管分布并不一致[9—10]。此外，并不是所有发生DCI的患者都有血管造影脑血管痉挛的证据。随后“广泛微血管痉挛”[11]、“皮层扩散性抑制”[12—13]、“内皮细胞激活”[14—15]、“炎症反应”[16—17]、“凝血级联反应和纤溶失衡”[18]、“微血栓形成”[19]等学说相继提出，在aSAH后DCI的发病过程中均扮演着不同程度的角色。但是目前越来越多的证据表明“微血栓形成”是DCI重要的发病机制之一，也引起许多学者的关注，并且在尸解中也得到了证实[20]。
, http://www.100md.com
vWF主要来源于血管内皮细胞的W—P(Weibel—Palade)小体和血小板的α颗粒，介导血小板与血管内皮下胶原黏附并进而形成血栓，其分子量越大，与胶原和血小板的结合能力就越强[21—22]。ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝脏合成，主要作用于vWF第842位酪氨酸与843位蛋氨酸之间的肽键，从而降解vWF多聚体来减少血栓形成。Frijins等[23]研究提示，SAH后早期(72 h内)vWF浓度升高与DCI的发生相关，并且是患者预后不良的独立危险因素，但并不是CVS的独立危险因素，可能由于vWF是小血栓形成的诱因，从而导致缺血性改变。ADAMTS13活性下降最初是在血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)的研究中发现，近年来在心脑血管疾病中的作用也引起一些学者的关注，但是关于ADAMTS13在脑血管疾病中的研究较少，最新的研究发现，vWF抗原升高与ADAMTS13 活性下降导致患者发生脑梗死的风险增高， ADAMTS13降低患者较ADAMTS13较高患者发生脑梗死的风险增加接近2倍[24]。国内也有学者的研究结果与之相似，在急性心肌梗死和脑梗死患者中ADAMTS13 活性较健康对照组显著下降[25]。2009年Vergouwen等[26]研究也首次发现在aSAH后并发DCI患者中ADAMTS13活性下降，但是vWF抗原水平与ADAMTS13活性下降之间并无相关性( r =—0.027， P =0.736)。但是由于DCI的发生更多是由于脑血管局部微循环障碍引起，所以vWF、ADAMTS13变化规律并不同于大血管病变所致脑梗死。
, 百拇医药
在本实验中入选的29例患者中，发生DCI患者有6例(20.69%)，其中发生DCI患者中有4例预后不良(66.67%)，有2例未发生CVS(33.33%)，而发生CVS患者中有4例预后不良(20%)，发生DCI合并CVS 4例患者均预后不良。这些临床数据表明，aSAH患者DCI的发生与否与预后密切相关， CVS与DCI之间存在一定的联系，但是在DCI患者中并不是所有患者均发生了CVS，在CVS患者中也并未均进展成DCI。
本研究中DCI患者vWF抗原水平在1、4 d时均明显高于未发生DCI组。ADAMTS13活性在第1天出现明显下降，明显低于正常水平及未发生DCI组。提示在aSAH患者早期可能由于ADAMTS13活性下降，导致ADAMTS13不能有效降解vWF成小分子片段，vWF多聚体在血管内聚集，形成微血栓，从而表现出血浆vWF抗原升高。而内皮细胞激活同样可以引起vWF抗原的升高，但是本研究中发现DCI患者早期同时伴随着ADAMTS13活性下降，所以我们认为在发生DCI患者中微血栓形成起了重要的作用。CVS患者血浆vWF水平持续升高，在4 d时明显高于未发生CVS患者，可能是与该时间点正好是CVS开始启动的危险期有关，而在1 d时及后期未表现出差异，表明vWF水平在CVS发生的危险期中明显升高，这是由于内皮损伤致CVS发生所致。早期血浆vWF水平与ADAMTS13活性下降不仅与DCI发生有关并且与预后相关。研究发现，通过检测SAH患者血浆和脑脊液中vWF 浓度发现，SAH并发脑血管痉挛或脑梗死患者中血浆和脑脊液中vWF均明显升高，脑脊液中vWF 水平与神经功能状况呈正相关，因此vWF 可以作为预测CVS和局灶性缺血的独立危险因素[21]。Frijns 等[14] 在测定106例aSAH患者早期(3 d内)血管内皮细胞激活标志物时，发现内皮细胞激活的特异标志物vWF与DCI的发生及预后相关，由于vWF升高导致脑循环中微血栓形成，引起缺血事件发生。
总之，通过本研究发现微血栓形成是aSAH后并发DCI重要发病机制之一，动态监测早期血浆vWF抗原水平与ADAMTS13活性可以预测DCI发生，并且对aSAH预后的判定起着一定的指导作用。但是，本研究由于样本量较小，缺乏中长期的随访治疗，故仍有待大样本多中心的进一步研究。
, http://www.100md.com(钱进先 李磊 陆士奇 陈罡 赵益明)
健康对照组血浆ADAMTS13活性为(56.32±15.47)%。在发生DCI患者的1 d血浆ADAMTS13显著低于健康对照组(P <0.01)，并明显低于未发生DCI患者(P <0.01)；而在是否发生CVS患者之间血浆ADAMTS13却并未表现出明显差异；在预后不良患者中血浆ADAMTS13在1 d时低于健康对照组(P <0.05)，并且与预后良好组相比差异具有统计学意义(P <0.01)；预后不良组在10 d时组间差异具有统计学意义。见表4～6。
3 讨论
aSAH好发于Willis动脉环周边较大的动脉分叉处，因其有再出血及出血后导致的脑损害如CVS、DCI、脑水肿和梗阻性脑积水等病理改变，所以有着较高的病死率和致残率。其中aSAH后4～10 d内发生的DCI是导致转归恶化的重要原因[8]。但是对于DCI的确切发病机制仍不甚明确，最初一度认为aSAH后近端脑血管痉挛和管腔狭窄是DCI发生的“唯一”原因，但是随着研究的深入，发现aSAH后CVS高达70%，其中只有30%发生DCI，并且在这部分患者中临床症状与发生血管痉挛的血管分布并不一致[9—10]。此外，并不是所有发生DCI的患者都有血管造影脑血管痉挛的证据。随后“广泛微血管痉挛”[11]、“皮层扩散性抑制”[12—13]、“内皮细胞激活”[14—15]、“炎症反应”[16—17]、“凝血级联反应和纤溶失衡”[18]、“微血栓形成”[19]等学说相继提出，在aSAH后DCI的发病过程中均扮演着不同程度的角色。但是目前越来越多的证据表明“微血栓形成”是DCI重要的发病机制之一，也引起许多学者的关注，并且在尸解中也得到了证实[20]。
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vWF主要来源于血管内皮细胞的W—P(Weibel—Palade)小体和血小板的α颗粒，介导血小板与血管内皮下胶原黏附并进而形成血栓，其分子量越大，与胶原和血小板的结合能力就越强[21—22]。ADAMTS13是一种金属蛋白酶，主要在肝脏合成，主要作用于vWF第842位酪氨酸与843位蛋氨酸之间的肽键，从而降解vWF多聚体来减少血栓形成。Frijins等[23]研究提示，SAH后早期(72 h内)vWF浓度升高与DCI的发生相关，并且是患者预后不良的独立危险因素，但并不是CVS的独立危险因素，可能由于vWF是小血栓形成的诱因，从而导致缺血性改变。ADAMTS13活性下降最初是在血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)的研究中发现，近年来在心脑血管疾病中的作用也引起一些学者的关注，但是关于ADAMTS13在脑血管疾病中的研究较少，最新的研究发现，vWF抗原升高与ADAMTS13 活性下降导致患者发生脑梗死的风险增高， ADAMTS13降低患者较ADAMTS13较高患者发生脑梗死的风险增加接近2倍[24]。国内也有学者的研究结果与之相似，在急性心肌梗死和脑梗死患者中ADAMTS13 活性较健康对照组显著下降[25]。2009年Vergouwen等[26]研究也首次发现在aSAH后并发DCI患者中ADAMTS13活性下降，但是vWF抗原水平与ADAMTS13活性下降之间并无相关性( r =—0.027， P =0.736)。但是由于DCI的发生更多是由于脑血管局部微循环障碍引起，所以vWF、ADAMTS13变化规律并不同于大血管病变所致脑梗死。
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在本实验中入选的29例患者中，发生DCI患者有6例(20.69%)，其中发生DCI患者中有4例预后不良(66.67%)，有2例未发生CVS(33.33%)，而发生CVS患者中有4例预后不良(20%)，发生DCI合并CVS 4例患者均预后不良。这些临床数据表明，aSAH患者DCI的发生与否与预后密切相关， CVS与DCI之间存在一定的联系，但是在DCI患者中并不是所有患者均发生了CVS，在CVS患者中也并未均进展成DCI。
本研究中DCI患者vWF抗原水平在1、4 d时均明显高于未发生DCI组。ADAMTS13活性在第1天出现明显下降，明显低于正常水平及未发生DCI组。提示在aSAH患者早期可能由于ADAMTS13活性下降，导致ADAMTS13不能有效降解vWF成小分子片段，vWF多聚体在血管内聚集，形成微血栓，从而表现出血浆vWF抗原升高。而内皮细胞激活同样可以引起vWF抗原的升高，但是本研究中发现DCI患者早期同时伴随着ADAMTS13活性下降，所以我们认为在发生DCI患者中微血栓形成起了重要的作用。CVS患者血浆vWF水平持续升高，在4 d时明显高于未发生CVS患者，可能是与该时间点正好是CVS开始启动的危险期有关，而在1 d时及后期未表现出差异，表明vWF水平在CVS发生的危险期中明显升高，这是由于内皮损伤致CVS发生所致。早期血浆vWF水平与ADAMTS13活性下降不仅与DCI发生有关并且与预后相关。研究发现，通过检测SAH患者血浆和脑脊液中vWF 浓度发现，SAH并发脑血管痉挛或脑梗死患者中血浆和脑脊液中vWF均明显升高，脑脊液中vWF 水平与神经功能状况呈正相关，因此vWF 可以作为预测CVS和局灶性缺血的独立危险因素[21]。Frijns 等[14] 在测定106例aSAH患者早期(3 d内)血管内皮细胞激活标志物时，发现内皮细胞激活的特异标志物vWF与DCI的发生及预后相关，由于vWF升高导致脑循环中微血栓形成，引起缺血事件发生。
总之，通过本研究发现微血栓形成是aSAH后并发DCI重要发病机制之一，动态监测早期血浆vWF抗原水平与ADAMTS13活性可以预测DCI发生，并且对aSAH预后的判定起着一定的指导作用。但是，本研究由于样本量较小，缺乏中长期的随访治疗，故仍有待大样本多中心的进一步研究。
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