中枢胆碱能系统对吗啡成瘾的影响研究现状(3)
碱能神经元活动。因为μ和δ受体位于胆碱能神经元末端，一般情况下，这些受体能够被阿片物质高度抑制。因此，对动物进行急性吗啡处理处理导致Aeh释放下降；但是，使用吗啡多次处理之后，担当抑制中枢胆碱能活动的阿片受体对吗啡产生耐受，解除了对胆碱能神经元的抑制，导致戒断期间Aeh释放增加。另外，使用吗啡处理能够增加中枢神经系统内部5-HT的释放；5-HT作用于前脑基底部胆碱能神经元胞体或者树突上的突触后5-HTlA受体，抑制胆碱能神经元释放乙酰胆碱。
胆碱能系统通过与DA能系统的交互作用影响吗啡成瘾在行为敏感化动物模型上获得了直接证据。Wang发现，DA能纤维轴突末端能够直接与纹状体胆碱能中间神经元发生联系，纹状体回路直接调节运动功能。Nakanishi研究显示：纹状体运动回路受神经递质DA和Aeh的调节：DA对其具有兴奋作用而Aeh则抑制其功能。也就是说，纹状体内部DA和Ach的整合直接控制运动输出。基底神经节运动中枢(纹状体)回路受到DA和Ach会聚性交互作用的协调性调节，可以看作是吗啡成瘾过程中NAc等脑区Ach释放减少、DA增加影响行为敏感化的机制。通过这一机制可以解释胆碱能系统激动剂抑制吗啡诱导的行为敏感化的原因——胆碱能系统激动剂能够提高胆碱能系统的功能，通过交互作用方式抑制由吗啡导致的DA释放增加而引起的运动功能增强。
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5.2 不同脑区的胆碱能系统对吗啡成瘾的影响存在差别
精神药理学早已证明，同一种药物作用于不同的靶位，可能产生不同的效应。新近的一项研究直接证明毒扁豆碱具有这种特点：
外周注射毒扁豆碱，在一定程度上抑制了大鼠通过用鼻子拱一个可以透过光线的小孔自动获得静脉注射海洛因的行为以及海洛因自我给药频率，并且，毒扁豆碱的这种作用被东莨菪碱(而不是梅坎米胺)所反转。经过10～14天的自我给药训练，动物放回饲养笼内14天。之后返回自我给药的环境中，检验动物先前获得的自我给与海洛因行为的熄灭情况：通过呈现先前训练过程中伴随自我给药的条件线索(如房灯、先前用鼻子拱的小孔发出的光线、注射器注射时发出的声音)激发大鼠自我给药行为的恢复。结果表明，毒扁豆碱对线索诱导的海洛因自我给药行为的恢复产生了剂量依赖的抑制效应。较小剂量的毒扁豆碱(0.1mg/kg)慢性处理对这种行为的获得没有影响，但是，在之后的行为恢复测试中，该组动物的海洛因寻求行为显著低于使用生理盐水代替毒扁豆碱处理的对照组。为了考察毒扁豆碱这一效应作用的脑区，把它注入NAc或者VTA。结果发现，把毒扁豆碱注入NAc，抑制了上面提到的条件线索对海洛因寻求行为的恢复作用；但是把毒扁豆碱注入到VTA则强化了条件线索诱导的海洛因寻求行为的恢复。这一结果初步说明，不同脑区的胆碱能系统可能对吗啡成瘾的影响存在差别。
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5.3 胆碱能抑制剂可能通过影响学习记忆或加速吗啡代谢影响吗啡成瘾
越来越多的人认为，阿片依赖和耐受与学习记忆之间存在某种联系，因为重复暴露于阿片产生的神经可塑性与学习记忆引起的反应很相似。起源于中隔等脑区的海马胆碱能通路，对海马的学习记忆等功能具有重要影响；起源于基底神经核、投射到皮层的胆碱能通路与唤醒和认知有关系。胆碱能系统抑制剂东莨菪碱等能够阻断胆碱能通路；并且，它所引起的健忘症，表现为认知功能的减退，多半与胆碱能神经递质减少有关。因此，东莨菪碱影响滥用药物诱导的行为敏感化和CPP，一种可能是因为阻断胆碱能系统对海马和皮层的刺激作用、通过破坏学习记忆而实现的。一些实验对此提供了支持：如上述Lu的研究发现，东莨菪碱能够抑制吗啡诱导的条件性位置偏好的表达。这种实验范式被认为与环境线索引起的学习记忆有关；Itzhak等人检测了东莨菪碱对可卡因导致的CPP的作用以及在给药环境与检测环境一致和不一致情况下东莨菪碱对可卡因诱导的行为敏感化发展的影响，结果发现东莨菪碱能够抑制可卡因诱导的CPP以及给药环境与检测环境一致情况下行为敏感化的发展，但是，对非环境依赖(即给药环境和检测环境不一致)的行为敏感化没有影响。
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另外，外周给与东莨菪碱还有可能通过加快吗啡代谢，影响吗啡成瘾。我国学者周文华等人发现，东莨菪碱可以明显增加急性成瘾大鼠吗啡排泄量，并且，增加的吗啡排泄量与东莨菪碱注射量成正相关；海洛因成瘾者，使用东莨菪碱治疗10天，血清中游离吗啡和结合吗啡的浓度降至正常水平，与戒断症状消失相一致；使用东莨菪碱进行前处理和伴随吗啡处理，都能够降低纳络酮催促戒断症状(包括跳跃、旋转、体重减轻、咬齿、腹泻等)；生化分析发现，这些大鼠尿液中吗啡排泄量增加。
6 问题和展望
综上所述，中枢胆碱能系统在吗啡等阿片类药物成瘾中的作用，近些年来受到了广泛关注。从现有的研究成果来看，在吗啡成瘾过程中，中枢胆碱能系统可能通过与多巴胺能系统的交互作用或者通过学习记忆系统发挥作用。另外，胆碱能抑制剂东莨菪碱还可能通过加速吗啡代谢抑制吗啡成瘾。在今后的研究中需要进一步确立胆碱能系统影响吗啡成瘾的详细机理；假如该系统影响吗啡成瘾存在多种方式，那么哪种方式的作用程度最大。如果能够确切证明吗啡这类阿片类药物成瘾与胆碱能系统功能改变有关并且详细阐明其机制，那么，中枢胆碱能系统就可能成为治疗阿片类药物成瘾的靶位之一。另外，由于药物成瘾是一种成瘾记忆，启发人们在临床治疗中采用“记忆丧失疗法”，即选择干扰记忆的药物如东莨菪碱等治疗药物成瘾。显然，揭示胆碱能系统激动剂和抑制剂影响吗啡成瘾的机理有助于人们正确评估“记忆丧失疗法”，确立筛选胆碱能系统的药物治疗吗啡等阿片类物质成瘾的思路。, 百拇医药(李新旺 于 萍)
胆碱能系统通过与DA能系统的交互作用影响吗啡成瘾在行为敏感化动物模型上获得了直接证据。Wang发现，DA能纤维轴突末端能够直接与纹状体胆碱能中间神经元发生联系，纹状体回路直接调节运动功能。Nakanishi研究显示：纹状体运动回路受神经递质DA和Aeh的调节：DA对其具有兴奋作用而Aeh则抑制其功能。也就是说，纹状体内部DA和Ach的整合直接控制运动输出。基底神经节运动中枢(纹状体)回路受到DA和Ach会聚性交互作用的协调性调节，可以看作是吗啡成瘾过程中NAc等脑区Ach释放减少、DA增加影响行为敏感化的机制。通过这一机制可以解释胆碱能系统激动剂抑制吗啡诱导的行为敏感化的原因——胆碱能系统激动剂能够提高胆碱能系统的功能，通过交互作用方式抑制由吗啡导致的DA释放增加而引起的运动功能增强。
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5.2 不同脑区的胆碱能系统对吗啡成瘾的影响存在差别
精神药理学早已证明，同一种药物作用于不同的靶位，可能产生不同的效应。新近的一项研究直接证明毒扁豆碱具有这种特点：
外周注射毒扁豆碱，在一定程度上抑制了大鼠通过用鼻子拱一个可以透过光线的小孔自动获得静脉注射海洛因的行为以及海洛因自我给药频率，并且，毒扁豆碱的这种作用被东莨菪碱(而不是梅坎米胺)所反转。经过10～14天的自我给药训练，动物放回饲养笼内14天。之后返回自我给药的环境中，检验动物先前获得的自我给与海洛因行为的熄灭情况：通过呈现先前训练过程中伴随自我给药的条件线索(如房灯、先前用鼻子拱的小孔发出的光线、注射器注射时发出的声音)激发大鼠自我给药行为的恢复。结果表明，毒扁豆碱对线索诱导的海洛因自我给药行为的恢复产生了剂量依赖的抑制效应。较小剂量的毒扁豆碱(0.1mg/kg)慢性处理对这种行为的获得没有影响，但是，在之后的行为恢复测试中，该组动物的海洛因寻求行为显著低于使用生理盐水代替毒扁豆碱处理的对照组。为了考察毒扁豆碱这一效应作用的脑区，把它注入NAc或者VTA。结果发现，把毒扁豆碱注入NAc，抑制了上面提到的条件线索对海洛因寻求行为的恢复作用；但是把毒扁豆碱注入到VTA则强化了条件线索诱导的海洛因寻求行为的恢复。这一结果初步说明，不同脑区的胆碱能系统可能对吗啡成瘾的影响存在差别。
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5.3 胆碱能抑制剂可能通过影响学习记忆或加速吗啡代谢影响吗啡成瘾
越来越多的人认为，阿片依赖和耐受与学习记忆之间存在某种联系，因为重复暴露于阿片产生的神经可塑性与学习记忆引起的反应很相似。起源于中隔等脑区的海马胆碱能通路，对海马的学习记忆等功能具有重要影响；起源于基底神经核、投射到皮层的胆碱能通路与唤醒和认知有关系。胆碱能系统抑制剂东莨菪碱等能够阻断胆碱能通路；并且，它所引起的健忘症，表现为认知功能的减退，多半与胆碱能神经递质减少有关。因此，东莨菪碱影响滥用药物诱导的行为敏感化和CPP，一种可能是因为阻断胆碱能系统对海马和皮层的刺激作用、通过破坏学习记忆而实现的。一些实验对此提供了支持：如上述Lu的研究发现，东莨菪碱能够抑制吗啡诱导的条件性位置偏好的表达。这种实验范式被认为与环境线索引起的学习记忆有关；Itzhak等人检测了东莨菪碱对可卡因导致的CPP的作用以及在给药环境与检测环境一致和不一致情况下东莨菪碱对可卡因诱导的行为敏感化发展的影响，结果发现东莨菪碱能够抑制可卡因诱导的CPP以及给药环境与检测环境一致情况下行为敏感化的发展，但是，对非环境依赖(即给药环境和检测环境不一致)的行为敏感化没有影响。
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另外，外周给与东莨菪碱还有可能通过加快吗啡代谢，影响吗啡成瘾。我国学者周文华等人发现，东莨菪碱可以明显增加急性成瘾大鼠吗啡排泄量，并且，增加的吗啡排泄量与东莨菪碱注射量成正相关；海洛因成瘾者，使用东莨菪碱治疗10天，血清中游离吗啡和结合吗啡的浓度降至正常水平，与戒断症状消失相一致；使用东莨菪碱进行前处理和伴随吗啡处理，都能够降低纳络酮催促戒断症状(包括跳跃、旋转、体重减轻、咬齿、腹泻等)；生化分析发现，这些大鼠尿液中吗啡排泄量增加。
6 问题和展望
综上所述，中枢胆碱能系统在吗啡等阿片类药物成瘾中的作用，近些年来受到了广泛关注。从现有的研究成果来看，在吗啡成瘾过程中，中枢胆碱能系统可能通过与多巴胺能系统的交互作用或者通过学习记忆系统发挥作用。另外，胆碱能抑制剂东莨菪碱还可能通过加速吗啡代谢抑制吗啡成瘾。在今后的研究中需要进一步确立胆碱能系统影响吗啡成瘾的详细机理；假如该系统影响吗啡成瘾存在多种方式，那么哪种方式的作用程度最大。如果能够确切证明吗啡这类阿片类药物成瘾与胆碱能系统功能改变有关并且详细阐明其机制，那么，中枢胆碱能系统就可能成为治疗阿片类药物成瘾的靶位之一。另外，由于药物成瘾是一种成瘾记忆，启发人们在临床治疗中采用“记忆丧失疗法”，即选择干扰记忆的药物如东莨菪碱等治疗药物成瘾。显然，揭示胆碱能系统激动剂和抑制剂影响吗啡成瘾的机理有助于人们正确评估“记忆丧失疗法”，确立筛选胆碱能系统的药物治疗吗啡等阿片类物质成瘾的思路。, 百拇医药(李新旺 于 萍)