大脑皮层(3)
时，才能称作成瘾行为(Heyne，1996)。因此，我们认为，非情境特异性行为敏感化表达极可能代表了具有强迫性特征的觅药动机，将其作为强迫性觅药的行为模型之一纳入本研究。
1.2 习惯行为依赖于背外侧纹状体——与强迫性觅药行为的关系
1.2.1
背外侧纹状体参与习惯建立和表达
传统的观点认为背侧纹状体与海马是两个存在竞争关系的学习记忆系统(非陈述性记忆vs陈述性记忆)，背侧纹状体参与习惯行为的习得和表达(Poldrack＆Packard，2003)。代表性的研究来自Packard和McGaugh的工作，他们使用十字迷宫(cross maze)模型观察大鼠寻找食物时所使用的策略：位置策略(place strategy)或反应策略(responsestrategy)，经过适度的训练后，在测试中多数动物采用位置策略，而经过大量的训练后，这些动物转为使用反应策略，说明随训练次数增加动物的行为从目标导向性控制转为习惯控制。在背侧纹状体内注射谷氨酸可选择性增加大鼠使用反应策略的行为(Packard，1999)，而失活背侧纹状体则减少对反应策略的使用(Packard＆McGaugh，1996)。然而矛盾的是，一些研究结果不能用背侧纹状体参与习惯行为这一观点来解释，背侧纹状体与某些不具有习惯特征的行为反应也有重要关系(Kawagoe，Takikawa，＆Hikosaka，1998；Lauwereyns，Takikawa，Kawagoe，Kobayashi，Koizumi，Coe，Sakagami，＆Hikosaka，2002；Lauwereyns，Watanabe，Coe，＆Hikosaka，2002)。实际上，背侧纹状体作为一个大的神经结构，如同大脑皮层一样存在功能特化区。目前。基于大量实验研究形成了新的认识，即啮齿类动物的背侧纹状体可分为背内侧纹状体(dorsomedial striatum，DMS)和背外侧纹状体(dorsolateral striatum，DLS)，分别相当于灵长类的尾状核(caudate)和壳核(putamen)，二者在神经联系、受体分布、突触可塑性的机制以及功能上都存在区别。DMS属于“联合纹状体(associative striatum)”，接受大脑联合皮层(主要是内侧前额叶皮层)的投射，而DLS属于“感觉运动纹状体(sensorimotor striatum)"，接受来自感觉运动皮层(包括初级运动皮层和躯体感觉皮层)的投射(Alloway，Lou，Nwabueze-Ogbo，＆Chakrabarti，2006；Yin＆Knowlton，2006)(见图1)。大量研究证明，DLS和DMS确实存在功能上的分离。如，损毁DMS可导致大鼠在水迷宫(water maze)寻找隐藏站台的任务中使用位置策略的能力下降，并且在位置策略和反应策略竞争任务中更多地使用反应策略，因而研究者们认为，DMS参与灵活的位置策略学习，与海马属于同一功能系统，而DLS参与不灵活(僵化)的反应策略学习(Devan，McDonald，＆White，1999；Devan＆White，1999)。因而，Yin等人提出DLS参与刺激一反应连接(stimulus-response association，S·R)介导的习惯行为，而DMS参与行为一结果连接(action-outcome association，A-O)介导的目标导向行为(Yin＆Knowlton，2006)，并在操作性学习模型(instrumental learning)中证实了这一假设。公认的两种方法被用来检验一种操作行为属于上述哪一类：行为产生的结果被贬值(outcome devaluation)和结果伴随行为出现的机率下降(contm。gencydegradation)。个体基于对结果的预期而实施行为，这种目标导向行为受结果的调控，因此对这两种测试都很敏感；相反，如果行为不受outcomedevaluation或contingency degradation的影响，则被认为是习惯行为。Yin等发现，损毁DLS能提高动物对contingency degradation的敏感性(Yin，Knowlton，＆Balleine，2006)，破坏习惯行为的形成(Yin，Knowlton，＆Balleine，2004)，而阻断DMS内的谷氨酸NMDA受体可阻止目标导向行为的习得(Yin，Knowlton，＆Balleine，2005)。可见，DMS和DLS分别参与目标导向行为和习惯行为的习得。同损毁背内侧纹状体对行为的影响一致。训练前损毁内侧前额叶皮层(尤其是前边缘皮层(prelimbic cortex))，大鼠所习得的操作行为对outcome devaluation和contingency degradation都不敏感了(Balleine＆Dickinson，1998；Corbit＆Balleine，2003)，而训练前损毁丘脑背内侧核(接受DMS输出的信息并投射到前额叶皮层)，也得到同样的结果(corbit，Muir,＆Balleine，2003)。以上研究表明，内侧前额叶皮层一DMS和感觉运动皮层，DLS是两条平行的、解剖和功能上分离的信息处理通路，并且存在着竞争关系，因为损毁一个通路，另一个通路所介导的行为习得过程并不受影响，而且主导了对行为的控制。但是，二者也存在交互作用(Balleine，Lijeholm，＆Ostlund，2009)。例如，习惯行为建立后，可逆性失活DLS使动物对contingency degradation的敏感性立即增加，说明失活DLS导致对习惯行为的控制降低，此时，目标导向行为就会重新出现(Yin et al.，2006)。经过大量由糖水强化的操作性行为训练后，大鼠在消退程序中仍会习惯性的压杆，然而此时结果(糖水)已被贬值，大鼠会快速停止压杆行为(Dickinson，Nicholas，＆Adams，1983，)，可见，在正常情况下，内侧前额叶皮层，DMS参与的目标导向过程能快速抑制感觉运动皮层，DLS介导的习惯过程而重新控制行为，但损毁或失活DMS就会显著削弱动物快速调整行为的能力(Yin etal.，2005)。可见，DLS和DMS分别接受大脑皮层不同区域的下行支配，构成了控制行为的基本功能单位。
1.2.2 内侧前额叶皮层，DMS向感觉运动皮层-DLS迁移与觅药行为的习惯化过程有关
如前文所述，内侧前额叶皮层，DMS通路主要控制目标导向行为，即负责监控目前的行动以及对结果作出预期(A-O连接)，而感觉运动皮层-DLS通路则与运动以及辨别性刺激更相关(S-R连接)，即控制习惯行为(Yin＆Knowlton，2006)。, 百拇医药(白云静 郑希耕)
1.2 习惯行为依赖于背外侧纹状体——与强迫性觅药行为的关系
1.2.1
背外侧纹状体参与习惯建立和表达
传统的观点认为背侧纹状体与海马是两个存在竞争关系的学习记忆系统(非陈述性记忆vs陈述性记忆)，背侧纹状体参与习惯行为的习得和表达(Poldrack＆Packard，2003)。代表性的研究来自Packard和McGaugh的工作，他们使用十字迷宫(cross maze)模型观察大鼠寻找食物时所使用的策略：位置策略(place strategy)或反应策略(responsestrategy)，经过适度的训练后，在测试中多数动物采用位置策略，而经过大量的训练后，这些动物转为使用反应策略，说明随训练次数增加动物的行为从目标导向性控制转为习惯控制。在背侧纹状体内注射谷氨酸可选择性增加大鼠使用反应策略的行为(Packard，1999)，而失活背侧纹状体则减少对反应策略的使用(Packard＆McGaugh，1996)。然而矛盾的是，一些研究结果不能用背侧纹状体参与习惯行为这一观点来解释，背侧纹状体与某些不具有习惯特征的行为反应也有重要关系(Kawagoe，Takikawa，＆Hikosaka，1998；Lauwereyns，Takikawa，Kawagoe，Kobayashi，Koizumi，Coe，Sakagami，＆Hikosaka，2002；Lauwereyns，Watanabe，Coe，＆Hikosaka，2002)。实际上，背侧纹状体作为一个大的神经结构，如同大脑皮层一样存在功能特化区。目前。基于大量实验研究形成了新的认识，即啮齿类动物的背侧纹状体可分为背内侧纹状体(dorsomedial striatum，DMS)和背外侧纹状体(dorsolateral striatum，DLS)，分别相当于灵长类的尾状核(caudate)和壳核(putamen)，二者在神经联系、受体分布、突触可塑性的机制以及功能上都存在区别。DMS属于“联合纹状体(associative striatum)”，接受大脑联合皮层(主要是内侧前额叶皮层)的投射，而DLS属于“感觉运动纹状体(sensorimotor striatum)"，接受来自感觉运动皮层(包括初级运动皮层和躯体感觉皮层)的投射(Alloway，Lou，Nwabueze-Ogbo，＆Chakrabarti，2006；Yin＆Knowlton，2006)(见图1)。大量研究证明，DLS和DMS确实存在功能上的分离。如，损毁DMS可导致大鼠在水迷宫(water maze)寻找隐藏站台的任务中使用位置策略的能力下降，并且在位置策略和反应策略竞争任务中更多地使用反应策略，因而研究者们认为，DMS参与灵活的位置策略学习，与海马属于同一功能系统，而DLS参与不灵活(僵化)的反应策略学习(Devan，McDonald，＆White，1999；Devan＆White，1999)。因而，Yin等人提出DLS参与刺激一反应连接(stimulus-response association，S·R)介导的习惯行为，而DMS参与行为一结果连接(action-outcome association，A-O)介导的目标导向行为(Yin＆Knowlton，2006)，并在操作性学习模型(instrumental learning)中证实了这一假设。公认的两种方法被用来检验一种操作行为属于上述哪一类：行为产生的结果被贬值(outcome devaluation)和结果伴随行为出现的机率下降(contm。gencydegradation)。个体基于对结果的预期而实施行为，这种目标导向行为受结果的调控，因此对这两种测试都很敏感；相反，如果行为不受outcomedevaluation或contingency degradation的影响，则被认为是习惯行为。Yin等发现，损毁DLS能提高动物对contingency degradation的敏感性(Yin，Knowlton，＆Balleine，2006)，破坏习惯行为的形成(Yin，Knowlton，＆Balleine，2004)，而阻断DMS内的谷氨酸NMDA受体可阻止目标导向行为的习得(Yin，Knowlton，＆Balleine，2005)。可见，DMS和DLS分别参与目标导向行为和习惯行为的习得。同损毁背内侧纹状体对行为的影响一致。训练前损毁内侧前额叶皮层(尤其是前边缘皮层(prelimbic cortex))，大鼠所习得的操作行为对outcome devaluation和contingency degradation都不敏感了(Balleine＆Dickinson，1998；Corbit＆Balleine，2003)，而训练前损毁丘脑背内侧核(接受DMS输出的信息并投射到前额叶皮层)，也得到同样的结果(corbit，Muir,＆Balleine，2003)。以上研究表明，内侧前额叶皮层一DMS和感觉运动皮层，DLS是两条平行的、解剖和功能上分离的信息处理通路，并且存在着竞争关系，因为损毁一个通路，另一个通路所介导的行为习得过程并不受影响，而且主导了对行为的控制。但是，二者也存在交互作用(Balleine，Lijeholm，＆Ostlund，2009)。例如，习惯行为建立后，可逆性失活DLS使动物对contingency degradation的敏感性立即增加，说明失活DLS导致对习惯行为的控制降低，此时，目标导向行为就会重新出现(Yin et al.，2006)。经过大量由糖水强化的操作性行为训练后，大鼠在消退程序中仍会习惯性的压杆，然而此时结果(糖水)已被贬值，大鼠会快速停止压杆行为(Dickinson，Nicholas，＆Adams，1983，)，可见，在正常情况下，内侧前额叶皮层，DMS参与的目标导向过程能快速抑制感觉运动皮层，DLS介导的习惯过程而重新控制行为，但损毁或失活DMS就会显著削弱动物快速调整行为的能力(Yin etal.，2005)。可见，DLS和DMS分别接受大脑皮层不同区域的下行支配，构成了控制行为的基本功能单位。
1.2.2 内侧前额叶皮层，DMS向感觉运动皮层-DLS迁移与觅药行为的习惯化过程有关
如前文所述，内侧前额叶皮层，DMS通路主要控制目标导向行为，即负责监控目前的行动以及对结果作出预期(A-O连接)，而感觉运动皮层-DLS通路则与运动以及辨别性刺激更相关(S-R连接)，即控制习惯行为(Yin＆Knowlton，2006)。, 百拇医药(白云静 郑希耕)