林新杰，肖新华

    (北京协和医院内分泌科，卫生部内分泌重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730)

    他汀类药物是目前一线降脂药，在冠心病二级及一级预防中的重要作用已被证实，除了降低胆固醇水平外，它还具有抗炎及免疫调节作用。研究表明他汀类药物可保护神经系统，治疗帕金森病(Parkinson’s disease,PD)[1]。PD是一种与年龄相关的进展性神经退行性疾病，临床表现包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳等运动和非运动以及自主神经症状，其可能与环境、遗传、年龄等因素有关。典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性缺失，残存的多巴胺能神经元胞质内出现病理标志物路易小体，主要由α-突触核蛋白聚集产生。最重要的病理过程包括线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性损伤。胆固醇在大脑中含量丰富，其代谢产物可参与神经系统病变的病理过程[2]，导致神经退行性变。然而，也有研究表明胆固醇可促进神经细胞修复[3]。为此，本文综述了胆固醇与PD的流行病学研究进展。

    1 胆固醇对神经系统的致病作用

    胆固醇广泛分布于人体各组织中，约1/4在脑及神经组织，占脑组织的2%。主要来源于膳食和机体自身合成，几乎全身各组织均可合成胆固醇，主要在细胞质及内质网中进行。胆固醇是合成类固醇激素等生理活性物质的重要原料，也是构成细胞膜的主要成分，还参与神经元树突、轴突发育和形成、神经元存活、星形胶质细胞增生、神经修复，以及神经发育相关信号通路的传递。它不能直接通过血脑屏障，大脑内的胆固醇主要由神经细胞自身合成，以保证神经元胞膜和鞘磷脂内恒定的胆固醇水平。然而，脑内胆固醇水平的稳态一旦被破坏，将诱发多种神经系统疾病。胆固醇在大脑内主要的代谢产物是羟固醇，最主要的是24S-羟固醇。在啮齿类动物中，水平升高的胆固醇或羟固醇参与氧化应激[4]，并通过释放炎性介质以介导神经炎症的发生[5]。在高胆固醇血症的啮齿类动物模型中，大脑中的抗氧化酶显著减少，线粒体复合物Ⅰ也受到抑制[6,7]。

    2 胆固醇与帕金森病的病理机制

    胆固醇的代谢产物24S-羟固醇及27S-羟固醇都被发现与PD相关[8]。脑内胆固醇在胆固醇24S-羟化酶(cholesterol 24-hydroxylase,CYP46)作用下可转化为24S-羟固醇，透过血脑屏障进入血液循环。体外实验表明，24S-羟固醇对神经细胞具有神经毒作用，可诱导氧化应激[9]及炎症[10]。此外，羟固醇可引起α-突触核蛋白聚集，诱导多巴胺神经元凋亡[8] ......