肝癌转移的研究进展
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[摘要] 肝癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，肝癌患者治疗失败和死亡的主要原因是肝癌细胞具有转移的特性。近年来对于肿瘤转移机制的研究发现，肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，在这一过程中有多个因素参与了转移的调控。作者从粘附分子、基质消融相关酶、肿瘤血管新生相关因子、肿瘤细胞免疫逃逸等方面，对肝癌转移研究的最新进展作一综述。
[关键词] 肝肿瘤;肿瘤转移;粘附因子;基质消融相关酶;肿瘤血管新生相关因子;肿瘤细胞免疫逃逸
Research development in liver neoplasm metastasis
YANG Ming.liang ，CUI Xiao.nan ，HU Xiao.ning
(Department of Pathology，Dalian Railway medical School，Dalian116001，China;Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116001，China;Department of Pathology，the Affiliat-ed Railway Hospital of Dalian Medical University，Dalian116001，China)
Abstract: Heptocellular carcinoma(HCC)is one of the most common cancer of digestive tract.The metastasis of HCC is an important cause of cure failure and the death of patient.In recent study，metastasis is a complex process which is made up of several steps.There are many factors which are related to the regu-lation of the metastasis of HCC.In this study，the progress of the research of metastasis of HCC was re-viewed from adhesion molecules，matrix metalloproteinases，angiogenesis and escape of immunosurveillance.
Key words:liver neoplasms;neoplasm metastasis;adhesion molecules;matrix metalloproteinases;angio-genesis;immunosurveillance escape
肝癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，肝癌患者治疗失败和死亡的主要原因是肝癌细胞具有转移的特性。近年来对于肿瘤转移机制的研究发现，肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，在这一过程中有多个因素参与了转移的调控。
1 肝癌转移相关的粘附因子
粘附因子是肿瘤转移系统的重要因素之一，肿瘤细胞脱落、侵入基质、进入脉管系统，瘤栓形成，于继发组织器官定位生长及侵袭均与粘附因子密不可分，对此已有较深入的研究。
1.1 肝癌转移相关的E.钙连接素、连接素
E.钙连接素为钙依赖性跨膜糖蛋白，参与同源细胞之间的连接。其细胞内区与连接素形成复合物。连接素介导E.钙连接素与肌动蛋白丝网及骨架蛋白的连接，从而稳定细胞间的连接。E.钙连接素基因CpG甲基化及同位缺失频现于人类肝癌细胞，多数研究结果支持肝癌组织E.钙连接素表达下调，表达水平与癌组织学分级及进展负性相关。肝癌组织中E.钙连接素表达量的改变与其基因突变关系密切 [1～3] ，也偶有实验数据对此持有异议 [4] 。
连接素具有α、β、γ3种形式。目前对人类肝癌α.连接素基因的分子分析尚未见报道。α.连接素在肝癌组织中表达的研究结论不一，有研究倾向于其在肝癌组织中表达下调 [1，2] ，也有试验表明α.连接素在肝癌组织表达增高 [3，4] ，低分化者尤为显著。α.连接素在肝癌中的研究有待进一步深化。β.连接素具有多重生物学功能，除形成E.连接素复合物外，还参与了Wnt/wingless信号通路，可与APC肝癌抑制基因产物、C.erbB2癌基因产物及EGFR结合，参与调控过程。有学者研究表明，肝癌细胞存在β.连接素基因外显子3突变 [5] ，为肝癌进展过程中的早期事件，β.连接素在分化不良肝癌组织中高表达，与血管侵袭及肝内转移相关 [6] 。γ.连接素可与APC肿瘤抑制蛋白结合，Endo等 [3] 发现，γ.连接素在肝癌组织中表达增高，与肿瘤血管侵袭及卫星灶形成关系密切。
1.2 肝癌转移相关的CD44
CD44是细胞膜表面的粘附分子，调节细胞的运动及形态。其基因序列第782～783bp之间插入单个或多个外显子后形成CD44v(CD44剪接变异体)，编码相应的糖蛋白CD44v，可赋与肿瘤细胞恶性转移能力 [7] 。转移性人肝癌细胞株表达CD44v;CD44v mR-NA水平与肝癌组织包膜浸润、门脉瘤栓相关连 [8] ，CD44s及CD44v.3，CD44v.6表达的肝癌组织具有血管侵袭倾向 [9] 。在分化不良的肝癌组织，CD44s、CD44v5、CD44v7.8及CD4410表达上调 [10] 。
1.3 肝癌转移相关的免疫球蛋白类粘附因子
ICAM.1是相对分子质量为9000的糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族成员，可与整合素αLβ2和Mac.1连接，主要参与细胞与细胞之间的连接，与肿瘤转移关系密切。除介导粘附外，实验证实ICAM.1可从肿瘤细胞表面脱落，进入循环系统形成可溶性分子，可助肿瘤细胞逃逸CTL和NK细胞的免疫监视效应，促进肿瘤的发生与转移。裸鼠人肝癌细胞转移模型LDI.20D中，转移形成前后，癌组织ICAM表达水平差别显著，转移建立后ICAM表达明显上调;ICAM在人肝癌组织中表达显著高于癌旁组织，癌栓中见大量ICAM表达;组织ICAM及血浆ICAM(sICAM)的表达在转移性肝癌病例中显著上调 [11] 。
1.4 肝癌转移相关的整合素
整合素为一种跨膜糖蛋白，由α、β两个亚基构成非共价异二聚体复合物。由于亚基的变异，使其形成一个宠大的家族，参与不同细胞之间的粘连，或协助细胞与细胞外基质(ECM)的结合。作为细胞表面受体，整合素可能参与了细胞的信息传递。各种肿瘤细胞表面整合素的种类和数量不同，及其在肿瘤演进各个阶段表达水平的差异，在一定程度上决定了肿瘤细胞的转移潜能。
整合素α6β1及其剪接变异体表达上调，在肝癌细胞.层粘素(LN)连接过程中至关重要，参与了肝癌的侵袭、转移进程 [12] 。整合素α3β1、α5β1与肝内转 移关系密切 [13] 。侵袭性肝癌表达α3β1整合素;TGFβ1可通过上调α3β1整合素赋与非侵袭性肝癌细胞转移表型 [14] 。肝癌细胞.FN的连接主要依赖于整合素α5β1，作为信号转导负调因子，α5β1的表达下调与肝癌恶性表型相关。
1.5 细胞粘连调节因子(CAR)
调节整合素介导的细胞粘连，其基因等位缺乏频现于进展期肝癌，CAR mRNA下调与肝癌肝内转移相关联 [15] 。
1.6 OPN(osteopontin)
OPN为分泌性粘连糖蛋白，在某些肿瘤与肿瘤的发生和转移相关。肝癌组织中OPN主要表达于癌细胞，OPN转录及蛋白质水平在有包膜侵袭者显著高于无包膜侵袭者。OPN阳性的癌细胞多分布于癌结节周围，临近基质细胞，提示OPN可能参与了肝癌转移过程中癌细胞与基质的相互作用 [16] 。
1.7 肝癌转移相关的选择素
选择素由植物凝集素样末端和EGF样结构构成，由于附属调节蛋白的不同可分为L、E、P3种形式。进入循环系统内对肿瘤细胞的聚集，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的锚定粘附均有选择素的参与。其中P选择素主要参与肿瘤细胞与血小板的粘附结合，促进循环中瘤栓的形成，提高了进入循环中肝癌细胞的生存能力。研究表明，P选择素可能介导了肝癌高转移细胞株MHCC97与EGC结合激活的血小板的相互作用 [17] 。
2 基质消融相关酶及其调节因子
肿瘤细胞对组织基质的消融在肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造、肿瘤血管生成等关键步骤中，表现出极为突出的效应。消融作用相关的酶及生物因子与肿瘤转移关系甚密。
2.1 基质金属蛋白酶(MMPs)及其调节因子
ECM及基质膜结构变化对肿瘤侵袭过程中的细胞迁移至关重要。MMPs及其抑制因子TIMPs是ECM成分的主要调节者。MMPs可能参与了肝癌的转移过程，其中表现突出者为MT1.MMP，MMp.2，MMp.9;TIMP.1，TIMp.2为后二者抑制因子，TIMP通过与MMPs结合抑制MMPs的活性。MT1.MMP参与了MMP.2的激活过程，研究表明，HGF可通过诱导MT1.MMP表达来赋与非侵袭性肝癌细胞株转移表型;只表达u.PA mRNA的肝癌细胞株不具有侵袭能力，与MT1.MMP mRNA共表达者才能获得转移潜能，揭示MT1.MMP在肝癌转移过程中起到举足轻重的作用 [18] 。
MMP.2的激活过程涉及与MT1.MMP及TIMP.2的相互作用。肝癌周围组织及引流淋巴结存在MMP.2/TIMP.2mRNA比例的改变，可能反应了肿瘤转移过程中宿主.肿瘤的相互作用。肝癌组织及患者血浆中MMP.2/TIMP.2失衡与肝癌转移的关系显著，AMF/PHI(自分泌运动因子)可通过刺激肝癌细胞分泌MMP.2，参与转移过程 [19] 。MMP.2的活性还与Ⅰ型、Ⅳ型胶原及LN mRNA水平关系甚密，参与肝癌转移过程及ECM的重塑 [20] 。
MMPs抑制剂可通过降低鼠肝癌细胞株分泌的MMP.9明胶酶活性，显著抑制肝内转移。Ets.1可在转录水平调节肝癌细胞株MMP.9及其他转移相关因子的表达，影响癌细胞的侵袭潜能 [21] 。临床资料表明，血浆MMP.9活性与肝癌转移相关，具有血管侵袭的肝癌组织中，MMP.9/TIMP.1mRNA比值增高 [22] 。TIMPs调节肿瘤细胞与基质的相互作用，在肝癌侵袭过程中扮演重要角色，TIMP.1可能是肝癌肺转移的标志 [23] ，TIMP.2与肝癌预后显著相关。
2.2 肝癌转移相关的u.PA和PAI
PA可激活纤维蛋白溶解酶原，形成纤维蛋白溶解酶，降解大多数基质物质，并可激活胶原酶原形成活性胶原酶，共同参与消融作用。PA系统包括组织型PA(t.PA)和尿激酶类PA(u.PA)，其中u.PA在肿瘤转移过程中作用更为突出。u.PA不仅是肝癌转移的标志，且与肝癌的形成、血管和胆管的增殖相关，是PA系统中影响肝癌侵袭最敏感的指标 [24] 。u.PA受体(u.PAR)分布于肿瘤与基质交界部，可能与肝癌细胞向周围基质侵袭性生长有关。裸鼠人肝癌转移模型LCI.D20局部瘤及肺转移灶均见u.PA的表达 [25] 。
PAI是PA的抑制因子。PAI系统主要包括PAI.1，PAI.2，PAI.3。PAI.1是正常人血浆中uPA的主要抑制剂，且在信号传导、细胞粘连和迁移过程中承担重要功能，其功能复杂，兼有抑制和促进肿瘤转移的双重身份。在肝癌中，PAI.1过量表达，在有门脉癌栓、肿瘤侵袭和转移病例中尤为显著 [26] 。
2.3 AMF/PHI细胞因子
AMF/PHI是与肿瘤侵袭和转移有关的细胞因子，频见于向基质侵袭的肝癌细胞和门静脉瘤栓中，可刺激肝癌细胞分泌MMP.2，与整合素可能存在某种链接关系，对肝癌细胞通过基质的侵袭过程至关重要 [19] 。
3 肝癌转移相关的血管生成因素
肿瘤细胞的生长、转移依赖于肿瘤血管生成，这是个复杂的过程，从无血管状态到微血管生成和网络化，可能是局部多种血管生成因子相互作用的结果，这些生物活性物质成为肿瘤转移研究中前景看好的热点之一。肝癌为血管“富集”肿瘤，与肝癌血管生成有关的因子有VEGF，PD.ECGR，TSP，bFGF，Pleiotrophin，angioqenin和ES(endostatin)等。抑制肝癌的血管新生已经成为抑制肝癌生长和转移的新靶点。
VEGF是从黏液细胞或神经母细胞瘤中提取的强效血管生成因子，能特异地结合内皮细胞，促其生长;可协助肿瘤细胞进入脉管系统。反义VEGF可抑制裸鼠人肝癌转移模型的肺癌转移 [27] ;肝癌组织VEGF在mRNA及蛋白质水平表达上调，其表达频率及强度与肝癌血管生成及转移显著相关 [28] ;肝癌患者血清VEGF水平高于良性肝病，并与门静脉瘤栓形成及转移属性相关联。一组肝癌骨转移的病例研究表明，骨转移患者VEGF水平显著增高，原发病变及转移灶均见VEGF表达。肝癌细胞可分泌VEGF并作用于破骨细胞促进溶骨转移 [29] 。提示VEGF可能在多靶位调控肝癌转移。
PD.ECGF除对大多数细胞有极强的促分裂作用外，主要起刺激血管内皮细胞生长和趋化作用。V.sis基因转染实验表明，PDEF.β过表达的人肝癌细胞株SMMC7721、GnT.V活性上调，表现出转移潜能 [30] 。Yamamoto等提供的一组数据表明，PD.ECGF与MVD无有意义的联系，提示可能不是肝癌血管生成的主要调节者。但Zhou等人研究认为PD.ECGF与C型肝炎病毒协同作用于肝癌的发生过程，且可能与VEGF共同参与了肝癌的侵袭过程 [31] 。
TSP.1为多功能的基质蛋白，经细胞产生、分泌入ECM，通过调节血管生成及其他基质的生物功能影响肿瘤的发生和转移。研究表明，蛋白激酶C活化的AP.1结合活性对TSP.1在肝癌细胞中的表达至关重要，EGF可能通过上调TSP.1进而调节肝癌血管及基质生成 [32] 。
FGF类物质是血管生成的直接诱导剂，能促进内皮再生、分裂，刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动并形成管状结构。研究表明，bFGF参与了肝癌的转移过程，患者血浆bFGF浓度与肝癌进展显著相关 [33] 。
4 肿瘤细胞免疫逃逸与肝癌转移
肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤转移的关键步骤之一。基因遗传获得高度转移潜能的肿瘤细胞，只有在侵袭过程中逃逸了机体免疫系统的杀伤监控，才可能实现转移过程。对于不同肿瘤或同一肿瘤的不同发展阶段，其免疫逃逸的机制可能不尽相同。其中Fas/FasL系统相关的免疫逃逸与肝癌转移关系较为密切。
Fas抗原隶属TNF超家族，与FasL结合后启动死亡信号，诱导表达Fas的细胞凋亡。CTL、NK等免疫效应细胞在活化后可表达Fas及FasL，肿瘤细胞有较高水平的FasL表达，而Fas的表达则下调。在免疫细胞利用FasL/Fas机制对肿瘤细胞产生细胞毒效应过程中，肿瘤细胞亦可利用这一效应反作用于免疫细胞，使免疫细胞凋亡，从而完成对宿主免疫功能的削弱。研究表明，FasL阳性的肝癌可诱导肿瘤边缘的肝细胞表达Fas，使肝细胞易受到肿瘤细胞及TIL细胞的作用而凋亡，促进肿瘤细胞的浸润及种植病灶的形成。Nagao等研究认为，Fas/FasL及其可溶形式的改变，可能与肝癌恶性表型的形成及转移相关联 [34] ，Fas在低分化、有门静脉瘤栓形成及包膜侵袭的肝癌组织中表达显著降低 [35] 。相比于Fas阴性的肝癌组织，Fas阳性者肝内转移显著减少，肿瘤细胞凋亡增多。MEKK1/JNIKK很可能参与了FasL的上调表达 [36] 。
5 问题与展望
肝癌转移是一个复杂的过程，在此过程中哪些是决定性的因素?肝癌转移的机制与机体其他部位肿瘤转移的机制是否存在差异?这些都是急待澄清的问题。此外，建立一个能够充分反应肝癌细胞转移能力的分子生物学预测系统在临床上也有重要意义，随着分子生物学技术的进步，对肝癌转移相关基因和肝癌转移抑制基因的克隆最终将使我们对肝癌转移的机制有一个清楚的认识。
[参考文献]
[1]KOZYRAKI R，SCOAZEC J Y，FLEJOU J F，et al.Expression of cadherins and alpha.catenin in primary epithelial tumors of the liver[J].Gastroenterology，1996，110(4):1137.1149.
[2]NURUKI K，TOYOYAMA H，YENO S，et al.E.cadherin but not N.cadherin expression is correlated with the intracelular distribution of catenins in human hepatocellar carclihoma[J]. Oncol Rep，1998，5(5):1109.1114.
[3]ENDO K，UEDA T，UEYAMA J.Immunoreactive E.cadherin ，alpha.catenin，beta.catenin and gamma.catenin proteins in hepatocellular carcinoma:relationships with tumor grade，clini-copathologic parameters and patients'survival [J].Hum Pathol，2000，31(5):558.565.
[4]IHARA A，KOIZUMI H，HASHIZUME R，et al.Expression of epithelial cadherin and alpha.and beta.catenins in nontu-moral livers and hepatocellular cacimoma[J].Hepatology，1996，23(6):1441.1447.
[5]MIYOSHI Y，IWAO K，NAGASAWA Y，et al.Activations of the beta.catenin gene in primary hepatocellular carcinoma by somatic alterations involving exon3[J].Cancer Res，1998，58(2):2524.2527.
[6]SUZUKI T，YANO H，NAKASHIMA Y，et al.Beta.Catenin expression in hepatocellular carcinoma:A possible participation of beta.catenin in the dedifferentiation process[J].J Gastroen-terol Hepatol，2002，17(9):994.1000.
[7]GUNTHERT U，HOFMANN M，RUDY W，et al.A new variant of glycoprotain CD44confer metastatic potential to rat carcinoma cells[J].Cell，1991，61(1):13.
[8]LIU P，WU M，CHEN H，et al.Expression of splice variants of CD44mRNA and its significance in human primary hepatocel-lular carcinoma[J].Chin Med J(Engl)，1998，111(7):603. 605.
[9]MATHEW J，HINES J E，OBAFUNWA J O，et al.CD44is expressed in hepatocellular carcinomas showing vascular inva-sion[J].J Pathol，1996，179(1):74.79.
[10]ENDO K，TERADA T.Protein expression of CD44(standard and variant isoforms)in hepatocellular carcinoma:relation-ships with tumor grade，clinicopathologic parameters，p53ex-pression，and patient survival[J].J Hepatol，2000，32(1):78. 84.
[11]SUN J J，ZHOU X D，LIU Y K，et al.Invasion and metastasis of liver cancer:expression of intercellular adhesion molecule1[J].J Cancer Res Clin Oncol，1999，125(1):28.34.
[12]OZAKI I，YAMAMOTO K，MIZUTA T，et al.Differential expression of laminin receptors in human hepatocellular carci-noma[J].Gut，1998，43(6):837.842.
[13]TSUCHIYA Y，SAWADA S，TSUKADA K，et al.A new pseudo.peptide of Arg.Gly.Asp(RGD)inhibits intrahepatic metastasis oforthotopically implanted murine hepatocellular carcinoma[J].Int J Oncol，2002，20(2):319.324.
[14]YAO M，ZHOU X D，ZHA X L，et al.Expression of the inte- grin alpha5subunit and its mediated cell adhesion in hepato-cellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol，1997，123 (8):435.440.
[15]YAMAMOTO H，ITOH F，SAKAMOTO H，et al.Associa- tion of reduced cell adhesion regulator messenger RNA ex-pression with tumor progression in human hepatocellular car-cinoma[J].Int J Cancer，1997，74(3):251.254.
[16]GOTOH M，SAKAMOTO M，KANETAKA K，et al.Overex-pression of osteopontin in hepatocellular carcinoma[J].Pathol Int，2002，52(1):19.24.
[17]YU Y，ZHOU X D，LIU Y K，et al.Platelets promote the ad- hesion of human hepatoma cells with a highly metastat-icpotential to extracellular matrix protein:involvement of platelet P.selectinand GPⅡb.Ⅲa[J].J Cancer Res Clin On-col，2002，128(5):283.287.
[18]MURAKAMI K，SAKIKAWA R，IKEDA T，et al.Invasive- ness of hepatocellular carcinoma cell lines:contribution of membrane.type1matrix metalloproteinase[J].Neoplasia，1999，1(5):424.430.
[19]TORIMURA T，UENO T，KIN M，et al.Autocrine motility factor enhances hepatoma cell invasion across the basement membrane through activation of beta1integrins[J].Hepatolo-gy，2001，34(1):62.71.
[20]THERET N，MUSSO O，TURLIN B，et al.Increased extra-cellular matrix remodeling is associated with tumor progres-sion in human hepatocellular carcinomas[J].Hepatology，2001，34(1):82.88.
[21]JIANG Y，XU W，LU J，et al.Invasiveness of hepatocellular carcinoma cell lines:contribution of hepatocyte growth factor，c.met，and transcription factor Ets.1[J].Biochem Biophys Res Commun，2001，286(5):1123.1130.
[22]HAYASAKA A，SUZUKI N，FUJIMOTO N，et al.Elevated plasma levels of matrix metalloproteinase.9(92.kd typeⅣcollagenase/gelatinase B)in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology，1996，24(5):1058.1062.
[23]ARII S，MISE M，HARADA T，et al.Overexpression of ma- trix metalloproteinase9gene in hepatocellular carcinoma with invasive potential[J].Hepatology，1996，24(2):316.322.
[24]NIETO.RODRIGUEZ A，HERNANDEZ.PANDO R，KER- SHENOBICH D，et al.Expression of urokinase.type plasmino-gen activator in an experimental model ofhepatocarcinoma[J].Toxicology，2001，161(1.2):13.23.
[25]TIAN J，TANG Z Y，YE S L，et al.New human hepatocellu-lar carcinoma(HCC)cell line with highly metastaticpotential(MHCC97)and its expressions of the factors associated with-metastasis[J].Br J Cancer，1999，81(5):814.821.
[26]ZHENG Q，TANG Z Y，XUE Q，et al.Invasion and metasta-sis of hepatocellular carcinoma in relation to urokinase.type plasminogen activator，its receptor and inhibitor[J].J Cancer Res Clin Oncol，2000，126(11):641.646.
[27]TANG Z，ZHOU X，LIN Z，et al.Surgical treatment of hepa-tocellular carcinoma and related basic research with special reference to recurrence and metastasis[J].Chin Med J(En-gl)，1999，112(10):887.891.
[28]NG I O，POON R T，LEE J M，et al.Microvessel density，vascular endothelial growth factor and its receptors Flt.1and Flk.1/KDR in hepatocellular carcinoma[J].Am J Clin Pathol，2001，116(6):838.845.
[29]IGUCHI H，YOKOTA M，FUKUTOMI M，et al.A possible role of VEGF in osteolytic bone metastasis of hepatocellular carcinoma[J].J Exp Clin Cancer Res，2002，21(3):309.313.
[30]GUO H B，ZHANG Q S，CHEN H L.Effects of H.ras and v.sis overexpression on N.acetylglucosaminyltransferase V and metastasis.related phenotypes in human hepatocarcinoma cells [J].J Cancer Res Clin Oncol，2000，126(5):263.270.
[31]ZHOU J，TANG Z Y，FAN J，et al.Expression of platelet.de-rived endothelial cell growth factor and vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma and portal vein tu-mor thrombus[J].J Cancer Res Clin Oncol，2000，126(1):57.61.
[32]OKAMOTO M，ONO M，UCHIUMI T，et al.Up.regulation of thrombospondin.1gene by epidermal growth factor and transforming growth factor beta in human cancer cells.tran-scriptional activation and messenger RNA stabilization[J].Biochim Biophys Acta，2002，1574(1):24.34.
[33]HSU P I，CHOW N H，LAI K H，et al.Implications of serum basic fibroblast growth factor levels in chronic liverdiseases and hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res，1997，17(4A):2803.2809.
[34]NAGAO M，NAKAJIMA Y，HISANAGA M，et al.The alter-ation of Fas receptor and ligand system in hepatocellular carci-nomas:how do hepatoma cells escape from the host immune surveillance in vivo?[J].Hepatology，1999，30(2):413.421.
[35]ITO Y，TAKEDA T，UMESHITA K，et al.Fas antigen ex-pression in hepatocellular carcinoma tissues[J].Oncol Rep，1998，5(1):41.44.
[36]EICHHORST S T，MULLER M，LI.WEBER M，et al.A novel AP.1element in the CD95ligand promoter is required for induction of apoptosis in hepatocellular carcinoma cells up-on treatment with anticancer drugs[J].Mol Cell Biol，2000，20(20):7826.7837.
[作者简介] 杨明亮(1971-)，男，山东莒县人，讲师。
(大连铁路卫生学校病理学教研室，辽宁大连 116001;大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁大连 116011;大连医科大学附属大连铁路医院病理科，辽宁大连 116001)
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