ＲＡＮＴＥＳ和糖尿病肾病
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[摘要] 多种因素可引起糖尿病肾病(DN)的发生、发展。这些因素可使体内调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)表达和分泌出现改变。RANTES是一种对单核.巨噬细胞有强烈趋化作用的细胞因子，它可趋化并激活肾脏中单核巨噬细胞，导致细胞外基质大量堆积。因此，RANTES在糖尿病肾病的发生、发展中起着重要作用。
[关键词] 糖尿病;糖尿病肾病;RANTES
RANTES and diabetic nephropathy
WANG Shao-hua，SUN Zi-lin
(Department of Endocrinology，Zhongda Hospital，Southeast University Nanjing210009，China)
Abstract:Many factors are involved in the development of diabetic nephropathy.Those factors can make change in expression and secretion of regulated upon activation normal T cell expressed and secreted(RANTES).RANTES is a type of cytokines with dramatic mononuclear-macrophage chemotaxis，it can at-tract and activate mononuclear-macrophage in kidney，resulting in extra cell matrix(ECM)cumulation in kidney.So RANTES plays key roles in the development of diabetic nephropathy.
Key words:diabetes;diabetic nephropathy;RANTES
糖尿病肾病系糖尿病全身微血管合并症之一，也是糖尿病常见和严重的并发症，其特征性的病理变化为细胞外基质(ECM)在肾小球和肾小管中堆积所致，其发病机制包括诸多因素，如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、核因子.κB(NF.κB)、细胞因子以及蛋白质非酶糖化反应的终末期产物(AGEs)长期共同作用的结果，但其详细机制尚不完全清楚。近年来对RANTES在糖尿病肾病中的作用以及与以上诸多因素之间的关系进行了一系列的研究，取得了一些进展，现综述如下。
1 RANTES的生物学特性、作用途径和功能
1.1 RANTES的生物学特性
RANTES(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted)即调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子，属于趋化因子家族。趋化因子是一些分子量相对较低的蛋白质，其超家族中有30个成员，趋化因子可分为4类:(1)CXC趋化因子(α趋化因子)，(2)CC趋化因子(β趋化因子)，(3)C趋化因子(γ趋化因子)，(4)CX3C趋化因子(δ趋化因子)。RANTES属于CC趋化因子亚家族(β趋化因子)。
RANTES是由T细胞产生的分子质量为8kD的小分子蛋白质，没有糖基化位点，RANTES的核苷酸序列分析证实其mRNA只有1条多肽链，定位于人17q11.32(小鼠11)染色体上，其活性形式为单体。人RANTES的基因长度为7.1kb，含有2个内含子和3个外显子，在NH 2 末端有2个并列的半胱氨酸残基。体内多种细胞如血小板、成纤维细胞、内皮细胞、肾脏及角膜基质细胞等均可产生RANTES。在人活化T细胞、肾系膜细胞和肾小管细胞中可检出RANTES mRNA [1] 。RANTES主要通过分布于单核细胞、T细胞、B细胞以及嗜酸粒细胞上的趋化因子受体1(CC CKR.1)传导信号并作用于附近的单核、淋巴细胞，诱导其沿底物上RANTES的浓度梯度迁移，主要诱导记忆T细胞趋化，增加抗CD3抗体活化的T细胞与IL.1刺激的内皮细胞之间的黏附，有效地诱导嗜酸性粒细胞趋化，在免疫应答中发挥重要作用。当前已明确的RANTES通过与G蛋白耦联信号及蛋白酪氨酸(PTK)相连2条独立的信号传导途径活化T细胞分别发挥趋化释放细胞因子、增强细胞增殖作用 [2] 。
1.2 RANTES的生物学功能
RANTES主要的生物学功能是趋化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和嗜酸粒细胞，可见于多种肾脏疾病，如肾毒血清性肾炎、抗肾小球基底膜新月体肾炎等。在肾脏间质单核细胞的浸润可见于多种类型的肾炎，RANTES mRNA升高所致单核.巨噬细胞浸润与肾小球病变加速、新月体形成、肾固有细胞及内皮细胞损伤密切相关;同时，RANTES趋化大量单核.巨噬细胞在肾小球、肾脏间质浸润与ECM成分积聚、肾小球硬化相关。此外，RANTES还能引起嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞脱粒，嗜酸粒细胞产生呼吸爆发并能刺激T淋巴细胞增生。RANTES正是通过这些生物学功能在多种疾病中发挥其作用。
2 RANTES和糖尿病肾病发病机制
多种因素被认为与糖尿病肾病(DN)的发生、发展有关，如慢性高血糖症、血流动力学改变等原因使肾脏局部的AngⅡ活性增高、AGEs增多、细胞因子[如肿瘤坏死因子.α(TNF.α)、转化生长因子.β(TGF.β)等]分泌增高等。这些因素均可使体内RANTES表达和分泌出现改变，继而趋化单核.巨噬细胞，导致细胞外基质在肾小球、肾小管中大量堆积、肾组织纤维化等病理变化。因此，RANTES被认为在介导多种因素促使糖尿病肾病的发生、发展中起着重要作用。
2.1 AngⅡ与RANTES
大量的动物实验及临床上血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂能降低蛋白尿，缓解并在一定程度上逆转肾小球、肾小管间质炎症和纤维化，间接地表明了肾素.血管紧张素系统(RAS)在糖尿病肾病发病中的作用。研究证实早期糖尿病大鼠肾内的AngⅡ水平即明显增高 [3] 。肾脏组织也对其表现出较高的敏感性 [4] ，现有资料表明在DN患者中亦有类似的改变。AngⅡ作为一种可发挥多种免疫调节作用的局部激素，在肾脏局部AngⅡ活性增高，除了可以引起肾脏局部血流动力学改变导致尿蛋白排泄增加外，更重要的是它能发挥生长因子的作用，通过调节细胞因子，促进单核.巨噬细胞的浸润。Antus等 [5] 研究发现AngⅡ除直接刺激单核.巨噬细胞的浸润外，还可通过调高RANTES水平间接地使单核.巨噬细胞在肾 内组织中大量浸润。趋化单核.巨噬细胞在肾组织浸润，促进小管间质损伤、纤维化及导致细胞增殖、ECM成分的堆积，参与并加重DN病理的发展过程 [6，7] 。
2.2 NF.κB与RANTES
NF.κB作为一种重要的核转录因子，最初是从B细胞的核抽提物中发现的，能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列(GGGACTTTCC)特异性结合的核蛋白因子，故被称为NF.κB [8] 。它以可诱导形式存在于所有有核细胞中，调控多种基因和物质，特别是与炎症免疫细胞趋化、浸润、活化、增生、分泌等相关作用的基因和物质调控，如白细胞介素(IL.1，IL.2，IL.6，IL.8)、细胞间黏附分子(ICAM)等，并参与许多炎症介质的信号传递过程。Ding等 [9] 通过动物实验发现在糖尿病肾病中NF.κB活性明显高于对照组。Hofmann等 [10] 在研究单核.细胞NF.κB活性与DN及糖化血红蛋白关系时发现DN患者与无肾脏并发症的糖尿病患者相比表现出更强的NF.κB结合活性，且与患者糖化血红蛋白浓度呈正相关，提示NF.κB活性与DN及其程度密切相关。多项研究均表明NF.κB介导多种促进DN发病重要因素诸如AGEs、AngⅡ、高糖、高脂、蛋白尿等对肾脏的损伤作用，促进DN的发生发展 [11～14] 。
NF.κB介导DN的发生机制尚不完全清楚，DN病变周围常有大量单核.巨噬细胞浸润，而多项实验表明在糖尿病状态下的肾脏组织中，由化学趋化因子、细胞黏附分子导致的单核.巨噬细胞浸润在DN的发病中起重要作用，NF.κB可能与其调节各种化学趋化因子、细胞黏附分子的转录和表达有关。由此推测NF.κB参与DN的发病可能通过糖尿病状态下诸多因素(如高糖、高脂、蛋白尿等)激活，激活的NF.κB通过促使RANTES等趋化因子的表达导致糖尿病早期单核.巨噬细胞的浸润，促使形成肾脏损害的病理变化，从而促进DN的发生、发展。此外NF.κB还可能介导TNF等细胞因子对RANTES的作用。
2.3 其他细胞因子和RANTES
近年来，细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用日益受到关注，主要包括TGF.β、TNF.α、血小板衍生生长因子(PDGF)等。多种细胞，包括肾小球内皮细胞、系膜细胞在这些炎性信号的刺激下均能诱导表达RANTES，体内外研究揭示近端肾小管上皮是产生这些炎症介质的主要来源，而这些细胞因子的水平在糖尿病肾病时均不同程度的升高。肾固有细胞在这些炎症介质(细胞因子)的作用下增加RANTES的表达分泌，趋化单核.巨噬细胞、T淋巴细胞的浸润，加速肾脏病理变化。
2.3.1 TGF.β和RANTES
TGF.β是目前与糖尿病肾病发病机制相关研究较多的细胞因子之一，很多研究显示TGF.β在调节ECM的代谢平衡及参与细胞肥大的过程中发挥着重要作用。有研究发现，糖尿病患者肾脏组织活检标本中TGF.mRNA和Ⅳ胶原前mRNA均增高 [15] ，而TGF.β抗体在糖尿病大鼠模型中以TGF抗体治疗可阻断Ⅳ胶原及laminin等的增高，减轻肾脏肥大和缓解肾血流量的增高 [26] 。
在TGF.β引起糖尿病肾病间质纤维化等病理过程中RANTES发挥着重要作用。Wang等 [17] 发现，在有肾小球性蛋白尿的糖尿病肾病大鼠的近曲小管液中可检出TGF.β。在培养的大鼠近曲小管细胞与糖尿病肾病大鼠近曲小管液孵育，结果发现小管细胞RANTES.mRNA和蛋白表现明显增加。且在培养的巨噬细胞中，RANTES增加TGF.β的分泌并增加肾间质肌纤维细胞，Ⅰ、Ⅱ型胶原和纤维连接蛋白升高2.5～4倍，显示了RANTES和TGF.β的密切关系及在糖尿病肾病病理过程中RANTES的重要性。
2.3.2 TNF.α和RANTES
TNF.α被认为是可能参与糖尿病肾病发病的细胞因子，Dipetrillo等 [18] 通过STZ建立糖尿病动物模型，发现在糖尿病早期尿中TNF.α水平增高并伴肾脏早期改变包括钠潴留和肾脏萎缩，使用可溶性TNF抗体后，糖尿病鼠的尿中TNF分泌下降且可阻止钠潴留和肾脏萎缩的发生，显示TNF.α通过刺激远曲小管钠的重吸收导致钠潴留以及促使肾萎缩的发生，促使糖尿病肾脏病变，最终导致糖尿病肾病的病理改变。多项研究显示TNF.α能诱导系膜细胞、肾小管上皮细胞和纤维细胞表达RANTES [13] 。
此外，被认为与糖尿病肾病发病机制相关的PDGF、IL.1等细胞因子被证实可诱导系膜等细胞大量表达RANTES，促使RANTES合成，并通过对单核.巨噬细胞、T淋巴细胞的趋化作用促使糖尿病肾病病理改变的形成。
综上所述，RANTES在糖尿病肾病患者中可能受到以下因素的影响而导致表达或分泌增加:(1)肾脏局部的AngⅡ，作为一种可导致肾脏损害的局部激素，能调高RANTES的表达和分泌;(2)糖尿病肾病患者中TNF.α、TGF.β、PDGF等细胞因子均增高，这些细胞因子通过不同途径以不同方式刺激肾固有细胞表达高 水平的RANTES;(3)NF.κB与RANTES的表达分泌密切相关，且可能介导其他因素如AngⅡ、TNF.α等对RANTES表达分泌的影响;(4)糖尿病肾病患者长期高血糖状态所产生的AGEs亦可能增加肾固有细胞RANTES的表达和分泌。
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[作者简介] 王少华(1968-)，男，上海人，主治医师，在读硕士研究生。
(东南大学附属中大医院内分泌科，江苏南京 210009)
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