苯那普利对小儿原发性肾病综合征脂质代谢及微循环的影响
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[摘要]目的 探讨血管紧张素转换酶抑制剂对肾病综合征患儿血脂、微循环及疗效的影响。 方法 将38例服用泼尼松的肾病综合征患儿分为治疗组(n=18)及对照组(n=20)，治疗组在常规激素治疗基础上加服苯那普利2.5～5mg·d-1 ，检测两组治疗前后血脂、肾功能及微循环等指标。 结果 两组治疗后24h尿蛋白定量均显著低于治疗前(P<0.05)。对照组治疗前后血脂无显著变化(P>0.05)，微循环中血流速度等无明显改善;而治疗组治疗前后各项生化指标、血流速度及红细胞聚集现象均明显改善(P<0.05)。 结论 苯那普利可降低肾病综合征血脂水平，改善其外周微循环，提高疗效。
[关键词] 苯那普利;肾病综合征;血脂;微循环;儿童
Effect of benazepril on serum lipid and microcirculation in children with nephrotic syndrome
LIU Ya，JIANG Hong-xia，GAO Xiu-mei
(Department of Pediatrics，the Central Hospital of Xuzhou，Xuzhou221009，China)
Abstract:Objective To investigate the effect of angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)，benazepril on blood-lipid and microcirculation in children with nephrotic syndrome(NS).Methods Thirty-eight cases of chil-dren treated with NS therapeutics were divided into control group and treatment group.Treatment group was given benazepril with2.5～5mg·d -1 .The blood-lipid，serum creatine and24hours urine protein were detected before and after treatment.Results After treatment the levels of24hours urine protein decreased significantly both treat-mented group and control group(P<0.05).The level of serum lipids and microcirculation were not significantly difference in control group before and after treatment.The level of blood-lipid decreased significantly(P<0.05)and microcirculation was improved in treatment group.Conclusions Benazepril can decrease the level of blood-lip-id and improve microcirculation for the children with NS.
Key words:benazepril;nephrotic syndrome;blood-lipid;microcirculation;children
脂质代谢紊乱是各类原发或继发性肾脏病的共同生化特征，在肾病综合征中脂质代谢紊乱表现最为突出。肾病综合征患者普遍存在高脂血症和高凝状态，影响肾脏和全身的微循环以及肾小球细胞增殖、细胞间信号转导，它与进行性肾小球损害密切相关;同时，高脂血症又可导致心、脑血管并发症。故改善肾脏血流动力学，纠正脂质代谢紊乱是治疗肾病综合征的有效措施。我们在激素治疗肾病综合征的基础上加用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)苯那普利进行干预，结果如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
1994～2003年本院儿科收治的原发性肾病综合征患儿38例，诊断均符合全国儿科肾脏病学组修定的原发性肾病综合征诊断标准[1] 。其中男21例，女17例，年龄4～12岁，分为对照组(n=20，男11例，女9例)及治疗组(n=18，男10例，女8例)。所有患儿无肝功损害及内分泌系统疾病，无单纯性肥胖及高胆固醇血症家族史。两组临床资料比较无显著性差异(P>0.05)。
1.2 治疗方法
对照组以泼尼松1.5～2mg·kg -1 ·d -1 为初始剂量，采用激素中、长程疗法，辅以利尿、抗感染等对症处理。治疗组在应用激素基础上加用苯那普利2.5～5mg·d -1 ，4周为一疗程。观察期间禁用抗凝剂及降脂药物。
1.3 观察指标
所有患儿在入院2d内测定24h尿蛋白量，以后每周检测1次;用药前及治疗4周后分别检测血浆总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL.C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL.C)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。所有生化指标检测均在全自动生化分析仪上完成。同时检测血小板计数(PLT)、血小板平均容积(MPV)、血小板比容(PCT)、血小板平均宽度(PDW);并应用B型微循环显微镜观察甲襞微循环变化。
1.4 统计学处理
数据采用ˉx±s表示，组间差异比较采用配对t检验。
2 结果
2.1 24h尿蛋白定量变化
治疗组和对照组在治疗2周后24h尿蛋白定量均下降，但至3周后两组间出现显著性差异(P<0.05)(表1)。
表1 两组患儿24h尿蛋白定量(略)
2.2 两组治疗前后血浆蛋白及肾功能变化
两组在治疗4周后血浆总蛋白及白蛋白均较治疗前升高(P<0.05)，治疗组血浆白蛋白较对照组升高更为显著(P<0.05);而两组血尿素氮、肌酐治疗前后均无显著性差异(P>0.05)(表2)。
2.3 两组治疗前后血脂变化
对照组在治疗4周后TG较治疗前明显下降(P<0.05)，而TC、HDL.C、LDL.C、ApoA、ApoB与治疗前比较均无显著性差异(P>0.05);治疗组TC、TG、LDL.C均较治疗前降低(P<0.05)，HDL.C较治疗前升高(P< 0.05)(表3)。
表2 两组患儿治疗前后血浆蛋白及肾功能变化(略)
表3 两组患儿治疗前后血脂变化(略)
2.4 两组治疗前后血小板参数血小板变化
肾病综合征患儿多存在血小板计数增高，且血小板平均容积增大。对照组治疗前后血小板计数增高无明显改善(P>0.05)，但血小板平均容积降低(P<0.05);治疗组血小板计数及血小板平均容积均降低(P<0.05)(表4)。
2.5 两组甲襞微循环变化
两组患儿甲襞微循环的管袢显示不清，镜下血流缓慢，多呈粒缓流;输出支迂曲，部分可见乳头下静脉丛淤滞;周围组织有外渗现象，组织间隙水肿;血浆粘度增高。红细胞聚集。泼尼松治疗后，组织间隙水肿明显减轻但血流速度无明显改善。苯那普利治疗后，周围组织外渗现象改善，组织间隙水肿减轻，血粘度降低，红细胞聚集现象减轻，外周微循环改善。
表4 两组患儿治疗前后血小板参数比较(略)
3 讨论
肾病综合征常伴有明显的脂蛋白紊乱及高凝状态，严重影响预后。肾病综合征伴发的高胆固醇血症与疾病严重度密切相关，同时，高胆固醇血症亦可随肾病缓解而迅速减轻。多数学者认为，肾病综合征的脂代谢紊乱主要表现为血胆固醇、载脂蛋白B、低密度脂蛋白水平的明显增高。
以往研究认为，肾病综合征低蛋白血症引起的胶体渗透压下降及肝脏合成脂质增加是高脂血症的重要原因。目前发现肾病综合征的LDL.C升高的原因主要是其清除率下降，即降解脂质的酶系统活性下降，卵磷脂胆固醇酰基转换酶活性降低，使HDL3 向HDL2 转化减少，而甘油三酯酶活性降低使VLDL向LDL转变减少，这是肾病综合征患者脂代谢紊乱的重要原因。同时，尿蛋白清除率及血清蛋白浓度亦与血脂浓度密切有关。
何永成等[2] 研究发现，高脂血症可引起健康大鼠肾小球体积增大，细胞数增多，系膜基质增多及上皮细胞足突融合。高脂血症的主要成分LDL和氧化LDL可导致血浆胶体渗透压升高，巨噬细胞产生活性物质增多，血浆粘滞度增高。同时，细胞膜胆固醇含量增高，使红细胞变形力下降导致微循环障碍，红细胞聚集，血液粘滞，促进肾内凝血。在肾病综合征时存在着 局部肾素.血管紧张素系统活性增强[3] ，血管紧张素Ⅱ促进巨噬细胞摄取氧化LDL，使巨噬细胞脂质含量增加，泡沫细胞形成加重高脂血症;同时，血管紧张素Ⅱ致使炎症细胞因子释放增加，氧自由基增加，进一步加重肾损伤。
近年来，血小板及其相关因子在肾病进展中的作用日益受到重视。我们观察到肾病综合征患儿存在血小板数目增多，粘附力增强。血小板的这种变化与高胆固醇血症及低蛋白血症有关。高胆固醇引起血小板数目增加，低蛋白血症有助于血小板合成血栓素A 2 ，而LDL升高可引起血小板自发性聚集。我们观察到的血小板平均容积增大是因为在肾病综合征时血小板活化因子的激活及生成增加产生了大体积“应激血小板”，此血小板具有较强的粘附聚集力，加重肾病综合征的高凝状态。
血管紧张素Ⅱ不仅通过影响肾脏血流动力学;同时作为强烈的致炎因子影响巨噬细胞及血小板功能，参与肾病综合征高脂血症的形成及肾病的发生、发展[4] 。我们用血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利干预肾病综合征的激素治疗过程，结果发现，苯那普利能不同程度地降低血胆固醇及甘油三酯，并使HDL轻度升高，降低尿蛋白的排泄量，在阻断血管紧张素Ⅱ的致炎作用同时，改善高脂血症，部分纠正低蛋白血症，并改善了肾病的高凝状态。
综上所述，苯那普利通过减少血管紧张素Ⅱ生成，减少致炎因子释放，降低血脂，改善血小板功能，影响免疫细胞因子网络，改善肾脏血流动力学及全身微循环，阻止肾病的发展。但各因素之间的相互作用尚有待于进一步探讨。
[参考文献]
[1]杨霁云，陈述枚，姚勇，等.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志，2001，39(12):746.748.
[2]何永成，廖履坦，丁小强，等.实验性高蛋固醇血症对健康大鼠肾皮髓质脂质成分的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9(3):254.256.
[3]刘娅，卢义侠，丁洁.肾病综合征大鼠血管紧张素Ⅱ系统变化及其意义[J].北京医科大学学报，1998，30(2):137.139.
[4]PIQUERAS L，KUBES P，ALVAREZ A，et al.AngiotensinⅡin-duces leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via AT(1)and AT(2)receptor-mediated P-selestin unregulation[J].Ciculation，2000，102:218.220.
[作者简介] 刘娅(1961-)，女，重庆人，副主任医师，医学硕士。
(徐州市中心医院儿科，江苏徐州 221009)
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