多西紫杉醇治疗晚期胃癌的进展
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[摘要] 多西紫杉醇作为新一代的紫杉类抗癌药物，经过多年的临床研究显示，其对晚期胃癌有较好的疗效。其单药有效率在17%～24%，联合顺铂或联合5-氟尿嘧啶的有效率在20%～50%之间。最近多西紫杉醇治疗胃癌的多中心Ⅲ期临床试验结果显示，多西紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶的中位疾病进展时间显著延长，疾病缓解率显著改善，多西紫杉醇治疗组患者6个月、9个月、1年生存率均较对照组患者有明显提高。
[关键词] 多西紫杉醇;晚期胃癌;化学治疗
Development of the advanced gastric cancer treated with doetaxel
WANG Cai.lian，CHEN Bao.an
(Department of Oncology，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:As a new anticancer drug of Taxanes，Docetaxel has shown a considerable promise in advanced gas-tric cancer through clinical study in these years.Its response rate is17%.24%，in combination with cisplatin or5.FU the response rate is between20%.50%.The result of a multicenter phaseⅢclinical trial in advanced gastric cancer has displayed that docetaxel combined with cisplatin and5.FU could prolong the mean time for the disease to progress，and at the same time could improve the response rates.In patients treated with docetaxel，the survival rates of6m，9m and1y increased compared with the control respectively.
Key words:docetaxel;advanced gastric cancer;chemotherapy
在全球范围内，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第2位，死亡率为癌症死亡的第4位。在过去的10～20年中，胃癌的治疗未出现重大进展。未经过治疗的晚期胃癌患者，中位生存期为3～4个月。应用化学治疗后晚期胃癌的生存期可延长至7.5～12个月。目前晚期胃癌的化疗缺乏大规模的随机试验以确立标准治疗。国内外通常将5.氟尿嘧啶(5.FU).顺铂或ECF(表阿霉素、顺铂、5.FU)方案作为常规参考方案，但缓解期短，完全缓解率低。近几年来，多西紫杉醇(docetaxel)单药或联合其它化疗药在进展期胃癌的治疗中已显示了较为明显的优势。美国MD Anderson癌症中心Ajani教授认为，以多西紫杉醇为基础的化疗方案可能是近20年来胃癌治疗的最重要进展。
1 多西紫杉醇的化学结构和作用机制
多西紫杉醇是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，是由法国罗纳普朗克·安乐公司于1986年首先生产的一种抗癌新药，是从红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的。多西紫杉醇化学结构是在C4和C5位上含有一个带有氧四环的紫杉烷环结构，并在C13位上含有一个庞大的酯侧链。在其体外活性结构关系中显示，C13酯侧链的特性和构型对多西紫杉醇体外抗微管蛋白活性是至关重要的。多西紫杉醇的作用部位主要在微管。微管是真核细胞所特有的结构，由微管蛋白聚合而成，参与细胞形态的控制、有丝分裂中染色体的运动、细胞能动性及细胞内物质转运的活动。多西紫杉醇C13位上的酯侧链能特异地结合到微管β位上，引起微管聚合成束，并抑制微管解聚及正常重组，从而使细胞不能进行正常的有丝分裂而停止在G2 .M期。肿瘤细胞在G2 .M期被阻滞后，大部分细胞发生坏死和凋亡。多西紫杉醇药代动力学特性符合三室模型，呈线性，3个时相的t1.2 为4min、36min、11.2h，表观分布容积为67L·m-2 ，血清蛋白结合率为76%～89%，主要与α1.酸性糖蛋白和脂蛋白结合。多西紫杉醇可分布于全身各器官，以肝脏、胆汁、肠、胃分布较多，在96h内可全部清除。经过肝细胞色素P450CYP3A代谢，随胆汁排出。因此，病人血浆胆红素和转氨酶升高时应减少多西紫杉醇的剂量。另有5%左右的药物通过肾脏排泄。多西紫杉醇的临床药代动力学研究显示，多西紫杉醇的清除率与年龄、体表面积、α1.酸性糖蛋白有关[1] 。
2多西紫杉醇在晚期胃癌的临床应用
10年中多西紫杉醇治疗晚期胃癌临床试验经历了单药治疗晚期胃癌、多西紫杉醇联合方案治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究、多西紫杉醇联合最佳方案治疗晚期胃癌的Ⅲ期随机对照研究3个阶段。
2.1 单药治疗
多西紫杉醇作为单药治疗胃癌的报道最早见于1994年。据Sulked等[2] 报道，对以往未接受过化疗的晚期胃癌患者，以单药多西紫杉醇治疗，剂量为100mg·m-2 ，每3周为1个周期，在37例入组患者中，33例可评价疗效，总有效率为24%。1998年日本的Taguchi等[3] 也报道了多西紫杉醇作为单药治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究结果:在以往接受过化疗的晚期胃癌患者，以单药多西紫杉醇治疗，剂量为60mg·m -2 ，每3周为1个周期，在57例入组患者中，45例可评价疗效，总的有效率为22%。另外据Mavroudis报道，以多西紫杉醇单药治疗晚期胃癌30例，用药剂量为100mg·m-2 ，每3周为1个周期，在30例可评价病例中，临床评价总有效率为20%。Bang等[4] 报道，以多西紫杉醇单药治疗晚期胃癌44例，用药剂量为75mg·m-2 ，每3周为1个周期，在40例可评价病例中，临床评价总有效率为18%。综上所述，在以前接受或未接受过治疗的Ⅱ期临床研究显示，单药多西紫杉醇治疗晚期胃癌的总有效率为17%～24%
[5] 。
2.2 联合化疗
单药多西紫杉醇治疗晚期胃癌取得了较好的疗效，而且毒副反应低，因此人们进一步进行了多西紫杉 醇联合顺铂或5.FU治疗晚期胃癌的临床疗效观察。Mitachi等[6] 报道多西紫杉醇联合顺铂治疗进展期或复发胃癌的Ⅰ.Ⅱ期临床试验，总的有效率为25%(7.25)，治疗胃癌肝转移的有效率为40%(6.15)，中位生存期9.7个月，1年的生存率为39.3%。Haller等[7] 进行的Ⅱ期临床研究显示，以多西紫杉醇联合顺铂治疗进展期胃癌，多西紫杉醇60mg·m-2 ，顺铂80mg·m-2 ，结果表明，在25例可评价的进展或复发的胃癌患者中，总有效率为28%(7.25)，治疗肝转移的有效率为40%(6.15)。Roth等[8] 报道，以多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期胃癌48例，其中多西紫杉醇为85～100mg·m-2 ，顺铂75mg·m-2 ，每3周为1个周期，在45例可评价病例中，总有效率为56%，中位生存时间9个月。Ridwelski等[9] 报道，以多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期胃癌43例，其中多西紫杉醇为75mg·m-2 ，顺铂75mg·m-2 ，每3周为1个周期，在39例可评价病例中，总有效率为37%，中位生存时间10.4个月。Kettner以多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期胃癌58例，其中多西紫杉醇为75mg·m-2 ，顺铂75mg·m-2 ，每3周为1个周期，在46例可评价病例中，总有效率为33%，中位生存时间9个月。
多西紫杉醇联合氟尿嘧啶的Ⅱ期临床研究，Con-stenla等[10] 报道:30例经过病理证实为局部进展和(或)转移的胃癌患者，接受多西紫杉醇75或100mg·m-2 静脉内注射，第1、28天为1个周期;同时接受5.FU1800mg·m-2 ，醛氢叶酸500mg·m-2 ，静脉内24h持续注射，第1、8、15和28天为1个周期。每个病人至少接受2个周期的化疗。结果显示，在25例可评估的患者中，3例完全缓解，4例部分缓解，11例显示稳定，总有效率为28%，疾病进展的中位时间为5.9个月。Thuss.Patience[11] 等就多西紫杉醇联合5.FU持续静脉注射与ECF(表阿霉素，顺铂，5.FU)方案进行对照研究，结果显示，在胃癌的治疗中，多西紫杉醇联合5.FU持续静脉注射，在50例可测量病灶的病例中，客观有效率为44%，同对照组ECF方案治疗的结果相同。
除了研究多西紫杉醇联合顺铂，或者联合5.FU治疗胃癌的疗效，Jatoi等[12] 报道了多西紫杉醇联合CPT.11治疗食管腺癌、胃腺癌的临床试验结果。46例病人接受多西紫杉醇50mg·m-2 ·d-1 、CPT.11130mg·m-2 ·d-1 ，21d为1个周期，治疗2个疗程后进行疗效评价。治疗中有13例病人出现了不可耐受的毒性，多西紫杉醇减量为40mg·m-2 ·d-1 ，CPT.11减量为100mg·m-2 ·d-1 ，46例病人总的中位生存期为7个月。
2.3 最佳联合方案
在美国临床肿瘤学会(ASCO)2003年年会上报告了TAX325Ⅲ期临床试验的中期结果。该试验是一项由美国MD Anderson癌症中心Ajani教授牵头的多国多中心参加的随机对照研究，是迄今为止紫杉类药物首次进入Ⅲ期临床试验并获得结论的研究，是在Ⅱ期临床研究基础上进行的。DCF(多西紫杉醇、顺铂、5.FU)与CF(5.FU，顺铂)随机对照研究，CF方案被认为是治疗进展期胃癌的合理组合，效果较好，并作为传统方案广为应用。TAX325Ⅲ期临床试验中，加入第3种药多西紫杉醇构成DCF方案，目的是证实多西紫杉醇在DCF中的地位与作用。该项研究的中期分析共评估了223例晚期转移性胃癌患者。患者被随机分为两组:111例患者接受DCF方案，即多西紫杉醇(85mg·m-2 ，第1天)、顺铂(75mg·m-2 ，第1天)和5.FU(750mg·m-2 ，第1～5天)，每3周为1个周期;其余112例患者接受顺铂联合5.FU(CF方案)，即顺铂100mg·m-2 ，第1天;5.FU1000mg·m-2 ，第1～5天，每4周为1个周期。主要观察中位疾病进展时间，次要观察总生存率、疾病缓解率和安全性。结果显示:多西紫杉醇组患者中位疾病进展时间显著延长(5.2个月vs3.7个月，P=0.0008)，疾病缓解率显著提高(39%vs23%，P=0.0012)，多西紫杉醇治疗组患者中位生存时间为10.2个月，较对照组明显延长(P=0.0064)。多西紫杉醇治疗组患者6个月、9个月、1年生存率依次为72.1%、53.2%、44.1%，均较对照组患者有明显提高(分别为63.1%、45%、31.6%)。多西紫杉醇组患者6～9个月时无进展生存率为45.9%和30.7%，而对照组患者分别为26.1%和11.2%。
两组患者不良反应发生率类似。非血液学毒性方面，多西紫杉醇组腹泻(20%vs8%)和感染(12%vs6%)发生率较高，对照组患者恶心(20%vs14%)、呕吐(21%vs15%)、口腔炎(30%vs23%)发生率较高。血液学毒性方面，多西紫杉醇组患者白细胞减少发生率增加(84%vs60%)，支持治疗可以有效地控制白细胞减少。
3 多西紫杉醇的主要毒副作用与处理
中性粒细胞减少是多西紫杉醇主要的剂量相关性毒性，该毒性反应是可逆的并且无蓄积作用。典型的中性粒细胞减少发生在早期，持续时间短，可以很快恢复。中性粒细胞降低发生的中位时间为8d。集落细 胞刺激因子可以预防和治疗多西紫杉醇所致的粒细胞减少。多西紫杉醇的非血液学副作用为过敏反应和体液潴留，用药前行地塞米松预处理可以预防。
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(东南大学附属中大医院肿瘤科，江苏南京 210009)
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