伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移的疗效分析
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[摘要]目的 分析单用化疗或化疗联合伊班膦酸钠(商品名艾本)治疗肺癌骨转移的疗效。 方法 共48例病人，分两组治疗。24例单用NP方案化疗:诺维本(商品名盖诺，NVB)25mg·m-2 ，第1、8天静脉推注，顺铂20mg第1、5天静脉点滴，以21d为一周期。24例化疗联合艾本治疗:NP方案化疗(方法同前)，加艾本4mg·次-1 ，21d为一周期。均连用2周期。然后评价疗效。 结果 单用化疗组，疼痛缓解率83.3%(20.24)，卡氏评分标准平均提高10分;化疗联合艾本组，疼痛缓解率100%(24.24)，卡氏评分标准平均提高20分。 结论 单用化疗或化疗联合艾本对肺癌骨转移疗效好，能缓解疼痛，延长生存期。尤以联合使用效果佳。艾本毒副作用轻，是临床值得推广的新一代双膦酸盐药物。
[关键词] 伊班膦酸钠;化疗;肺癌;骨转移
肺癌骨转移发生率，国内报道最高81.8%(22%～81.8%)。伊班膦酸钠(Ibandronate，商品名艾本)作为第三代双膦酸盐，对恶性肿瘤骨转移引起疼痛的预防和治疗作用，越来越受到重视。本院于2002年5月～2004年2月，采用河北医科大学生物医学工程中心生产的艾本对48例肺癌骨转移患者采用单独化疗或化疗联合艾本治疗肺癌骨转移，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组48例，女21例，男27例，年龄38～73岁，中位年龄58岁，均经病理组织学和(或)细胞学证实为肺癌。其中腺癌34例，鳞癌4例，小细胞肺癌10例。均经X线及骨ECT证实有骨转移。骨转移多发灶占93.8%(45.48)，单发灶占6.2%(3.48)。Karnofaky评分均≥50分，肝肾功能正常，随诊时间不少于6个月。骨痛Ⅰ级32例，Ⅱ级14例，Ⅲ级2例。
1.2 治疗方法
随机分为2大组:单用化疗组24例，化疗加艾本组24例。单用NP方案化疗:盖诺25mg·m
-2 ，第1、8天静脉推注;顺铂20mg第1、5天静脉点滴;以21d为一周期。化疗联合艾本组:NP方案化疗方法同前，加艾本治疗4mg·次-1 ，将艾本4mg稀释于生理盐水500ml中，静脉滴注3h。两组均以21d为一周期，连用2周期，然后评价疗效。
1.3 诊断标准
1.3.1 疼痛分级标准 按主诉疼痛法(VAS)分级，共分4级。0级:无疼痛;Ⅰ级:轻度疼痛，可耐受，不需要药物止痛;Ⅱ级:中度疼痛，不能忍受，要求用止痛药物，睡眠受干扰;Ⅲ级:重度疼痛，疼痛剧烈，可伴植物神经功能紊乱(出汗、烦躁，休克或被动体位)，睡眠严重受干扰，需用麻醉药或镇静剂。
1.3.2 疗效评价标准
疼痛完全缓解(CR):经治疗后疼痛完全消失;部分缓解(PR):疼痛减轻Ⅰ级以上;无变化(NC):疼痛暂时减轻，但2周期内又恢复原状，疼痛未减轻或加重者。缓解率(RR):为完全缓解和部分缓解之和在所有病例中的比例。
1.3.3 观察指标
每个周期前后患者均查血常规、肝肾功能、血钙、血磷及心电图，治疗开始和6个月查骨扫描。血清钙经白蛋白校正，公式如下:血钙校正值(mmol·L-1 )=血钙(mmol·L-1 )-0.02×血白蛋白(g·L-1 )+0.8。血清钙浓度>2.55mmol·L-1 为高钙血症。治疗的第0、7、14、28、56天分别记录疼痛情况及Karno-faky评分，以判定疗效。
2 结 果
2.1 止痛效果
化疗加艾本组较单用化疗组效果佳(P<0.05)，详见表1。应用艾本后1～2d即表现为疼痛减轻，可完全停止或减少止痛药物的应用，睡眠延长，精神好转。有2例(8.3%)在第1次用药后第2天疼痛反而加重，但第3天即缓解。两组病人均能完成2周期的治疗方案。
2.2 Karnofaky评分
2周期的治疗结束后，单用化疗组卡氏评分标准平均提高10分，联合艾本组平均提高20分，两者评分结果比较，P<0.05。见表1。 表1 两组止痛效果及卡氏评分比较(略)
2.3 化验检查
单用化疗组，主要是化疗后骨髓抑制及消化道反应，联合艾本组副反应较单用化疗组无明显增加;两组肾功能及尿常规均无明显改变。有轻度高血钙者3例，经治疗后均恢复正常，两组都无低血钙表现。
2.4 骨修复情况
在用药后经X线摄片，治疗的第0、6个月查骨扫描。单用化疗组8例用药后骨病灶得到控制，4例出现骨质修复现象。化疗联合艾本组中14例用药后骨病灶得到控制，8例出现骨质修复现象。其中有8例连续应用艾本4次者，骨转移部位骨质修复明显。随着用药次数的增加，溶骨性部位的骨质修复现象明显。两组未出现骨软化现象。
2.5 毒副作用
重点观察艾本的毒副作用，除轻度发热(体温<38℃)，肌肉、骨酸疼外，无皮疹及局部红肿出现。以第1次用药后最明显，持续时间1～2d。
3 讨 论
肺癌骨转移常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折等一系列问题，严重影响患者生存质量。双膦酸盐是内源性焦膦酸盐类似物，与骨有高度亲和力。目前开发的艾本[1.羟基.3.(N.甲基.N.戊胺基)亚内基]系双膦酸单钠盐.水合物，其作用强度比阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠(商品名博宁、阿可达)、氯屈膦酸钠分别强10、50、100倍，作用剂量极低，故对肾脏毒性小[1] 。研究证实双膦酸盐是以剂量依赖的方式抑制癌细胞对骨的侵袭。在分子水平上双膦酸盐药物有直接阻碍肿瘤细胞侵袭的作用。它通过抑制基质金属蛋白酶，使其水解活性降低。存在于骨内的肿瘤可导致骨量减少、骨稳定性差，双膦酸盐治疗后可表现为有效 的控制骨溶解作用。
艾本作为新一代高效双膦酸盐，其作用机制主要有:(1)阻断肿瘤细胞与骨质结合，对骨质起保护作用。一经发现肿瘤，尤其对那些易发生骨转移的肿瘤，早期应用能降低转移几率。(2)抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡。艾本可通过增加caspase.3的活性，使破骨细胞的DNA断裂分解并凋亡。(3)艾本可通过锌螯合过程抑制肿瘤细胞产生的骨基质金属蛋白酶的水解活性，抑制骨溶解过程。(4)通过作用于成骨细胞，使其产生一种破骨细胞更新抑制因子，抑制破骨细胞的形成和生存。(5)通过抑制甲羟戊酸通路，使多种肿瘤细胞凋亡。
本组肺癌的骨转移患者高钙血症发生率为6.25%(3.48)，与国内资料[3] 相近。目前认为，肺癌患者的高钙血症并非骨转移所致的破骨细胞活性增大引起骨骼中钙进入细胞外液，而是肿瘤所分泌的甲状旁腺激素诱导的破骨细胞刺激因子作用所致。
本研究的统计资料表明，在一定程度上，肺癌的骨转移患者每月输入1次艾本，可以预防癌性骨痛的发展，减少和推迟肺癌溶骨患者并发症的发生，并能减少三阶梯止痛药的使用。长期应用，不影响骨矿化[4，5] 。双膦酸盐能减少骨病变，但并不能完全将病变骨改善至正常。其对脏器转移发生率并不能减少[6] 。双膦酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗———止痛药物和局部放疗。这将在以后的临床工作中进一步探究。
[参考文献]
[1]KURTH A A，KIM S Z，SEDLMEYERⅠ，et al.Ibandronate treat-ment decreases the effects of tumer-associated lesions on bone den-sity and strength[J].J Bone，2002，30:300.306.
[2]Department of Clinical Oncology，Cancer Research Centre.Sould bi-sphosphonates be the treatment of metastatic bone disease?[J].
Semin Oncol，2001，28:35.41.
[3]陈映霞，秦叔逵，何泽明，等.双膦酸盐治疗恶性肿瘤高钙血症临床观察[J].实用肿瘤学杂志，2001，16:418.420.
[4]SHIPMAN C M，ROGERS M J，VANDERKERKEN K，et al.Bi-sphosphonates-mechanisms of action in multiple myeloma[J].Acta Oncol，2000，39:829.835.
[5]University Hospital of Valeggio，University of Verona，Italy.New bisphosphonates in the treatment of bone diseases[J].Drugs Ag-ing，1999，15:285.296.
[6]BODY J J，MANCINI I.Bisphophonates for cancer patients:why，how，and when?[J].Support Care Cancer，2002，10:399.407.
(苏州大学附属第四人民医院肿瘤内科，江苏苏州 214035)
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