肝癌患者血清中透明质酸、层黏蛋白、Ⅲ型前胶原的测定及其诊断价值
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[摘要]目的 了解透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)3项肝纤维化指标在原发性肝癌和转移性肝癌血清中的变化，并探讨肝纤维化、肝肿瘤和肝功能指标三者之间的相关关系。 方法 正常对照组30例、原发性肝癌组28例、转移性肝癌组23例。采用放射免疫法测定51例原发性和转移性肝癌病人血清中的HA、LN、PCⅢ3项肝纤维化指标，罗氏Elecsys1010电化学发光全自动免疫分析仪测定甲胎蛋白AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(Ca.199)3项肿瘤指标，同时用美国贝克曼库尔特公司Synchron LX20全自动生化分析仪测定天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶ALT)、谷氨酰氨转酞酶(γ.GT)3项肝功指标。 结果 51例病人HA、LN、PCⅢ水平均明显高于正常对照组(P<0.01)。HA、AFP、肝功能指标在原发性肝癌组明显升高，与转移性肝癌组比较有统计学差异(P<0.01);LN、PCⅢ原发性肝癌组和转移性肝癌组比较无统计学差异(P>0.05);CEA、Ca.199在转移性肝癌组明显升高，和原发性肝癌组比较有统计学差异(P<0.05)。肝纤维化指标与肝肿瘤指标和肝功能指标之间的相关分析无相关关系(P>0.05)。 结论 3项肝纤维化指标的测定对了解肝内占位性病变的纤维化程度有一定帮助，但肝纤维化指标与肝肿瘤指标和肝功能指标之间无相关关系。
[关键词] 透明质酸;层黏蛋白;Ⅲ型前胶原;肝癌;放射免疫测定
Analysis and evaluation of hyaluronic acid，lamini and tapeⅢprocollagen for diagnosis of hepatic carcinoma
ZHONG Ying，DU Ming-hua
(Department of Nuclear Medicine，Zhongda Hospital，Southeast University，anjing210009，China)
Abstract:Objective To study the change of HA，LN，PCⅢin the serum of primary hepatic carcinoma and hepatic metastases and the relationship between the hepatic serum fibrosis and hepatic carcinoma or hepatic function index.Methods For the controls(30)，primary hepatic carcinoma(28)，hepatic metastases(23)，hepatic fibrosis serum index including HA，LN，PCⅢwere detected by RIA in51primary hepatic carcinoma and hepatic metastases while hepatic carcinoma index including AFP，CEA，Ca-199were detected by ROSS chemical luminescent immuno-assay in51serum samples.In addition hepatic function index including AST，ALT，γ-GTwere detected by Backman in51serum samples.Results The levels of HA、LN、PCⅢwere found significantly higher in51patients than those of the controls.The levels of HA，AFP，hepatic function index were significantly higher in primary hepatic carcino-ma than hepatic metastases(P<0.01).No significient difference was shown betwwen the level of LN，PCⅢof pri-mary hepatic carcinoma and hepatic metastases(P>0.05).The level of CEA、Ca-199was remarkable higher in he-patic metastases than primary hepatic carcinoma(P<0.05)，whereas no significient relationship was found between fibrosis index and carcinoma index or function index.Conclusion Three fibrosis indexes including HA，LN，PCⅢcould well reflect the degree of development of hepatofibrosisin liver carcinoma.However no significant relationship was found between the serum fibrosis index and carcinoma index or function index.
Key words:hyaluronic acid;lamini;tapeⅢprocollagen;hepatic carcinoma;radioimmunoassay
肝纤维化、肝细胞坏死是肝功能障碍、肝硬化、肝内占位性病变的重要病理基础。透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)均为重要的细胞外间质成分，其血清水平的高低与肝纤维化及肝细胞损伤的程度有关。近年来，血清肝纤维化指标HA、LN、PCⅢ联合检测在原发性肝癌和转移性肝癌的评价中有所报道，但对于肝纤维化指标与肝肿瘤指标及肝功能指标的相关关系报道较少。为探讨血清肝纤维化指标与原发性肝癌和转移性肝癌的关系，我们对51例原发性和转移性肝癌患者进行了肝纤维化、肝肿瘤和肝功能指标的检测。
1 对象和方法
1.1 对象
正常对照组为本院健康体检者30例，其中男18例、女12例，年龄21～59岁。各项体检指标均为正常，无肝脏疾病史，甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒检测均为阴性，肝功能正常。原发性肝癌组28例均为经肝穿刺或手术病理学检查确诊，其中男22例、女6例，年龄23～60岁。继发性肝癌组23例均为我院住院患 者，原发肿瘤均经病理学检查确诊，肝内转移灶均经B 超、CT或MRI检查确诊，其中男11例、女12例，年龄25～63岁。
1.2 方法
1.2.1 肝纤维化指标的测定 3项纤维化指标HA、LN、PCⅢ均采用上海福日公司SN.682放射免疫γ计数器及上海生物制品研究所提供的放射免疫药盒测定。
1.2.2 肝肿瘤指标的测定 3项肿瘤指标甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(Ca.199)均采用德国宝灵曼公司罗氏Elecsys1010电化学发光全自动免疫分析仪测定。
1.2.3 肝功能指标的测定 3项肝功指标天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ谷氨酰转氨酶(γ.GT)均采用美国贝克曼库尔特公司Synchron LX20全自动生化分析仪测定。
1.3 统计学方法
利用SPSS9.0软件进行配对资料t检验和相关分析。
2 结 果
2.1 原发性肝癌及转移性肝癌组各项检测结果比较 表1 3组患者HA、LN、PCⅢ、AFP、CEA、Ca.199、AST、ALT及γ.GT检测结果比较(略) 与正常对照组比较，**P<0.01;与转移性肝癌组较，#P<0.05;##P<0.01 从表1可以看出，肝纤维化、肝肿瘤、肝功能指标在原发性肝癌、转移性肝癌与正常对照组进行配对t检验，均P<0.01，有显著统计学差异;HA、AFP、肝功 能指标在原发性肝癌组明显升高，与转移性肝癌组比 较，均P<0.01，有显著统计学差异;LN、PCⅢ在原发性肝癌组和转移性肝癌组比较均P>0.05，无统计学差异;CEA、Ca.199在转移性肝癌组明显升高，和原发性肝癌组比较，P<0.05，有统计学差异。2.2 肝纤维化、肝肿瘤、肝功能检测结果的相关关系结果见表2。 表2 肝纤维化指标与肝肿瘤和肝功指标的相关分析(略)
2.3 肝纤维化指标间的相关关系
HA、LN、PCⅢ指标之间的相关分析结果为LN、PCⅢ有负相关关系(P<0.05)，r=-0.39517;LN、PCⅢ与HA无相关关系(P>0.05)。
3 讨 论
肝纤维化的清学指标，大致包括五个方面:(1)细胞外基质形成或演变相关酶，如氨酰氧化酶;(2)基质分子如HA、Ⅵ型胶原、层粘连蛋白等;(3)基质成分裂解物如PⅢP(Ⅲ型前胶原肽)、Ⅳ型胶原多肽等;(4)相关的细胞因子如转化生长因子(TGFβ1);(5)基质降解酶(mmP.2)或对抗抑制物(TIMP.1、2)等。但上述有些血清成分，仅反映基质的代谢状态，并不反映基质的胶原沉积情况，常和肝内炎症反应相关，且上述指标均非肝纤维化特异性，易受肝内炎症的影响。一个合理的肝纤维化诊断模式应包括临床、影像及血清学等方面 [1] 。由于单一指标只能反映肝纤维化生成和降解的一个方面，以及因结缔组织易受全身代谢的影响，故几种指标联合检测才可达到满意的灵敏度和特异性 [2] ，故本研究选择了HA、LN、PCⅢ三者联合检测。本研究结果表明，原发性肝癌和转移性肝癌两组与正常对照组之间3组指标比较有如下特点:HA、AFP、肝功能指标在原发性肝癌组明显升高，与转移性肝癌组比较均P<0.01;CEA、Ca.199在转移性肝癌组明显升高，与原发性肝癌组比较P<0.05;但LN、PCⅢ原发性肝癌组与转移性肝癌组比较均P>0.05;肝纤维化指标与肝肿瘤、肝功能指标之间无相关关系。
HA由肝脏间质细胞合成，经内皮细胞摄取并分解，可准确、灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞 受损状况，较之肝活检更能全面反映病肝全貌。HA检 测的临床价值已得到普遍认可，被认为是判断肝纤维化或肝硬化较为敏感的检测指标。据报道，HA既可以反映肝纤维化，也可以反映肝功能的损害程度，并与血清白蛋白、凝血酶原时间具有显著相关，与血清胆红素、ALT、γ.球蛋白呈正相关 [3] 。本研究结果表明，HA在肝癌组明显高于正常对照组，原发性肝癌组明显高于转移性肝癌组，可能系肝细胞受损纤维化和肝功能的损害共同作用所致。本研究结果与徐志等 [4] 的报道一致。
LN为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，肌成纤维细胞增多导致大量合成和分泌胶原、LN等间质成分，形成完整的基底膜(肝窦毛细血管化)，肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度，对预示肝纤维化的发生和肝硬化的早期诊断具有重要价值。LN与纤维化程度和门脉高压呈正相关，纤维化后期升高尤为显著。有报道显示，恶性肿瘤患者血清LN明显高于正常对照组，且与病情严重程度相关5] 。癌症转移首先要突破基底膜，因此LN与肿瘤浸润转移有关 [6] ;慢性活动性肝炎和肝硬变及原发性肝癌时LN明显增高。
PCⅢ反映肝内Ⅲ型胶原合成，与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其他器官纤维化时，PCⅢ也升高，并与血清γ.球蛋白水平明显相关。更为重要的是，与肝组织学对照发现，PCⅢ的增高与肝纤维增生是同步的。PCⅢ持续升高的慢性活动性肝炎，提示病情可能会恶化并向肝硬变发展，而PCⅢ降至正常可预示病情缓解。随着肝硬化的发展，肝脏合成的胶原大量在细胞间质沉积，以致在肝纤维化后期可检出大量PCⅢ，说明PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。张光彩等 [6] 报道PCⅢ受肝内炎症、坏死等影响较小，PCⅢ与PⅢP相比能更好地反映纤维化和细胞外基质的变化。
本研究中原发性肝癌与转移性肝癌两组血清中HA、LN、PCⅢ水平明显升高，与蔡伟民等 [3] 的研究结果一致，同时还发现肝纤维化指标，尤其HA在原发性肝癌的病人血清中显著升高，对于LN、PCⅢ，本研究结果也是肝癌组明显高于正常人，但原发性肝癌与转移性肝癌两组比较无差异。另外还发现AFP及肝功能指标在原发性肝癌组同样显著升高，而CEA、Ca.199在转移性肝癌组明显升高，这对于区别原发性肝癌与转移性肝癌有一定价值。
肝纤维化是个复杂问题，炎症、肿瘤、铁过量、血吸虫病等均可造成肝纤维化，纤维化既可静止，也可自愈 [7] ，因此对原发性肝癌与转移性肝癌患者测定血清纤维化指标的临床意义尚需进一步认识。
[参考文献]
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[2]郑敏，蔡伟民，翁红雷，等.ROC曲线评价血清纤维化指标对诊断肝纤维化的价值[J].中华传染病杂志，2002，20(4):225.228.
[3]蔡伟民，郑敏，翁红雷，等.慢性肝炎患者血清肝纤维化指标 的检测及其意义[J].中华内科杂志，2001，40:448.451.
[4]徐志，陈友土，余友杰.肝癌血清四项肝纤维化指标的比较 及临床意义[J].中国医师杂志，2003，5(1):108.109.
[5]宗云奎，李方都，张晨光.肝纤维化检测指标对肝硬化和肝 癌诊断的价值[J].疾病控制杂志，2000，4(2):118.119.
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(东南大学附属中大医院核医学科，江苏南京 210009)
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