ＰＰＡＲδ与代谢综合征
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[关键词] 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR);代谢综合征;脂质平衡
脂质平衡是由膳食、体内合成、代谢及生活方式所调节。脂质代谢紊乱与高胰岛素血症、脂质异常三联症(低高密度脂蛋白胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇、血浆高甘油三酯)有关。膳食及生活方式引起的脂质紊乱增加了心血管疾病发病率。在生理学方面，长链脂肪酸(LCFAs)在作为能量底物、膜成分、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)靶分子受体信号分子中起重要作用。白色脂肪组织中脂肪酸的储存，骨骼肌、心脏和肝脏中脂肪酸的代谢等要求LCFA摄入和消耗平衡。脂肪摄入过量、缺乏锻炼的生活方式明显增加了这种不平衡，导致以腰部肥胖、2型糖尿病、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇为特征的代谢综合征。与代谢综合征发病有关脂质紊乱的关键机制目前还不清楚。增加循环中的LCFA，导致不同组织如脂肪、肝脏和骨骼肌中脂质堆积，是导致发展为代谢综合征的主要因素之一。有证据表明，由于肥胖损伤了脂肪细胞因子产物在脂肪组织与其他组织之间的正常循环 [1] 及脂肪在肝脏和肌肉中沉积，从而导致胰岛素抵抗和2型糖尿病 [2] 。尽管减轻体重和体育锻炼可以减少代谢综合征的发病率，但临床上往往要求药物治疗来纠正代谢失调。近十年来研究证明，PPARs在调节血脂和糖代谢方面起重要作用，合成的核受体激动剂可以有效地改善代谢综合征的特征。
1 PPARs，核受体的多重作用
PPARs是一类具有许多生理活性需配体激活的核转录因子的超家族成员。迄今为止，在哺乳动物中已发现3种亚型:PPARα(NRC1C1)，PPARδ或β(NRC1C2)和PPARγ(NRC1C3)。PPARs与视黄酸类受体形成异二聚体后与特殊的PPAR反应元件结合。
PPARs一旦被如脂肪酸或脂肪酸代谢产物等反应元件 激活后，即可控制器官生成、细胞增殖、细胞分化、炎症和脂肪或碳水化合物代谢等转录过程。有学者对PPARα和PPARγ进行了大量研究，已发现有明显药效特征的激动剂。PPARα主要在肝脏、心脏、肠道和巨噬细胞中表达。它可以被多不饱和脂肪酸(PU-FAs)、白介素B 4 、贝特类药物等激活 [3] 。PPARα在肝脏、心脏被激活后可以增加脂肪酸代谢、减轻巨噬细胞的炎症反应、降低低密度脂蛋白胆固醇。
PPARγ在脂肪细胞、胎盘瘤及其他组织中表达，被特殊的PUFA代谢产物如15.脱氢前列腺素J 2 (15d.PGJ 2 )、合成的胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类激活。PPAR在脂肪形成中起重要作用[4] ，这种促进脂肪形成和抗糖尿病的作用相矛盾。在啮齿动物 [5] 和人类 [6] ，噻唑烷二酮类药物的胰岛素增敏作用是通过募集新的及代谢活化的脂肪细胞，这些新的脂肪细胞可以使脂肪聚集能力增加和脂肪细胞因子产物正常化。
至今PPARδ的生理功能仍不清楚。使用合成的激动剂，通过细胞和动物实验，使我们增加了对PPARδ了解，这种核受体亚型可作为治疗代谢综合征新的有效靶点。
2 PPARδ，一种具有多种配体和多种生理作用的核受体
PPARδ在多种细胞中表达，可以被多种生理性配体包括LCFAs、前列腺素和维A酸激活，这种核受体在不同组织如脂肪组织 [7] 、胎盘瘤 [8] 、皮肤 [9] 和小肠[10] 中，在调节这些激动剂的活性和生理作用中起重要作用。这已被遗传性PPARδ核受体缺如的实验动物所证实 [11] 。
最近，利用PPARδ合成的激动剂研究发现，PPARδ在脂质代谢机制中起重要作用。用PPARδ激动剂GW501516喂养4周胰岛素抵抗的肥胖猴，可以使猴的空腹血糖和胰岛素正常、可增加高密度脂蛋白胆固醇和降低低密度脂蛋白胆固醇 [12] 。用这种物质治疗肥胖鼠，可以减少脂肪形成和增加胰岛素的敏感性 [13] 。这些研究充分表明在肥胖状态下PPARδ具有治疗作用。最近利用细胞及基因改良的动物模型证明，PPARδ在骨骼肌和棕色脂肪中可控制脂肪酸代谢，至少在某种程度上说明，PPARδ激动剂对肥胖动物起有益作用。
2.1 PPARδ在骨骼肌中的作用
在骨骼肌中脂肪酸代谢非常活跃，在空腹和锻炼情况下脂肪利用增强。PPARα并不需要这种肌肉代谢的生理适应性，如PPARα基因断裂并不影响鼠肌肉脂肪酸的氧化 14] 。许多文献报道PPARδ主要在骨骼肌中表达，在控制脂肪代谢中起着关键作用
[15] 。Holst [16] 发现空腹时鼠肌肉中PPARδ上调。L6肌纤维暴露于GW0742(一种PPARδ激动剂)可以增加脂肪酸氧化 [14] 。在肌细胞中已证明PPARδ参与脂代谢，在C2C12细胞中通过对天然或显性基因阴性PPARδ的过度表达可以调节它的活性。结果表明，在脂代谢中，C2C12肌纤维通过基因诱导对LCFAs或合成的PPARδ激动剂作出反应，如心脏脂肪酸结合蛋白(hFABP)、脂肪酸转移酶(FAT.CD36)、脂蛋白脂酶和肉毒碱棕榈酰转移酶1，或通过增加LCFA氧化。PPARδ过度表达的C2C12细胞对天然或合成的激动剂反应增强，在显性基因阴性的PPARδ突变的细胞中表达几乎完全消失
[16] 。应用微点阵方法进一步证实，在L6肌纤维中，PPARδ通过对参与脂肪酸转运、β.氧化和线粒体呼吸等一系列基因的调控表达来控制脂肪酸分解。用PPARδ激动剂可以增加鼠骨骼肌的脂肪酸氧化。在肌纤维中，PPARδ专门控制脂肪酸氧化，而PPARα和PPARγ分别调节糖原合成和脂肪形成 [17] 。
利用转基因鼠模型通过对PPARδ过度表达的肌肉研究，可以进一步研究PPARδ在肌肉中的生理作用[18] 。检查PPARδ过度表达的肌肉发现意想不到的核受体作用。病理分析发现，与对照组比较，在PPARδ过度表达动物的不同肌肉中琥珀酸脱氢酶SDH)呈阳性的氧化纤维明显增加。与SDH呈阴性的跖骨肌相对照，SDH呈阳性的比目鱼肌和前胫骨肌的肌纤维增生，肌肉重塑。酶和基因表达分析证实了这些病理发现，并发现个别PPARδ过度表达的肌肉导致如枸橼酸酶或β.羟酰.辅酶A脱氢酶的氧化活性及脂 肪分解酶表达增加。肌肉PPARδ过度表达的动物由 于减小了脂肪细胞直径，可以使卵巢周围和背周围脂肪沉积的重量减少大约30%。 啮齿动物 [19] 和人类 [20] 通过耐力锻炼可以使PPARδ过度表达的肌肉通过肌肉重塑使体脂块减少。转基因鼠每天游泳45min，每周5次，6周后发现前胫骨肌肉PPARδ蛋白上调2.6倍 [18] 。
上述资料表明，在骨骼肌中通过调节脂肪酸燃烧的基因表达和增加氧化，改变肌纤维成分，PPARδ增加了脂肪酸的分解。
2.2 PPARδ在棕色和白色脂肪组织中的作用
在肥胖动物中，除了骨骼肌以外的组织，可能对PPARδ激动剂也有效。已证明在白色和棕色脂肪组织中PPARδ激动剂也可以降低脂质和抗糖尿病。王等 [20] 在转基因鼠模型中的白色和棕色脂肪组织中发现具有独立配体活性形式的PPARδ.VP16融合蛋白。在棕色脂肪细胞中与脂肪酸分解和能量释放有关的具有统一活性形式的PPARδ的基因表达上调，而对白色脂肪细胞调节适度。这使维持标准饮食的动物脂质沉积较少，而对肥胖和脂质紊乱的高脂膳食动物具有部分保护作用。用具有特殊脂质沉积表达的PARδ.VP16转基因处理或用GW501516治疗的db.db鼠，可以预防肥胖。这充分表明在棕色脂肪细胞中PPARδ可以增加脂肪酸燃烧和预防膳食或遗传诱导的肥胖。
3 结 语
最近几年对PPARδ生理功能的认识有很大提高。有证据表明在多个组织中如骨骼肌和棕色脂肪中核受体在控制脂肪酸氧化方面起着重要作用。在肌肉中PPARδ对脂肪酸分解起着中心调控作用。肌肉中PPARδ含量增加与在生理情况下如体育锻炼或长期饥饿时脂肪酸燃烧情况相一致。PPARδ过度表达或被合成的激动剂活化既可通过与代谢途径有关的基因上调也可通过耐力训练大大增加骨骼肌的脂质分解作用。同样，在棕色和白色脂肪细胞中核受体过度活化可以增加脂肪酸燃烧和预防肥胖。在骨骼肌和脂肪细胞中，脂肪酸的消耗作用可以解释PPARδ激动剂增加胰岛素敏感性和减轻肥胖动物的脂质沉积。在肝脏、肌肉和脂肪组织中，通过限制甘油三酯的合成和聚集，脂肪酸燃烧可能促进这些组织中的胰岛素敏感性。另外减少脂肪细胞中脂质聚集，可能使脂肪细胞趋化因子正常化，通过这种方式，可以增加肝脏和肌肉中的脂肪酸燃烧。通过对动物模型研究观察，PPARδ激动剂可以用于治疗代谢综合征。为了预防PPARδ激动剂副作用，需要进一步证明PPARδ在其他组织如心脏和肠道中的作用，在这些组织中PPARδ表达水平也较高。
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(中国人民解放军总医院心内科，北京 100853)
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