冠心病患者血清真胰岛素、胰岛素原水平的变化及其与血脂的关系
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参见附件(372KB，3页)。
[摘要]目的 探讨冠心病(CHD)患者血清真胰岛素(TI)、胰岛素原(PI)水平,并分析其与CHD危险因子的关系。方法 对40例确诊CHD患者和40例正常人采用高度特异性的ELISA法分别检测空腹血清TI、PI水平；以RIA法检测空腹血清免疫活性胰岛素(IRI)水平;同时检测这两组对象的空腹和餐后2h血糖、血脂以及血压。结果 CHD组IRI、TI、PI水平均高于对照组(P<0.05),而胰岛素敏感指数(ISI)则低于对照组(P<0.05)；CHD组中TI、PI与年龄、体重指数(BMI)、血糖和血脂均有独立的相关关系。结论 CHD患者有高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态,TI、PI分别与血糖、血脂等CHD危险因子呈群聚关系。
[关键词]冠心病;胰岛素抗药性(胰岛素抵抗);真胰岛素;胰岛素原;血脂异常
Change of concentrations of true insulin，proinsulin in patients with coronary heart disease,and the probable relationship to serum lipid
JIN Yan,YANG Chengjian,XU Xin,CAO Jianing,YE Xinhe,ZHANG Yuejun
(Department of Cardiovascular,Affiliated Wuxi Second Hospital,Nanjing Medical University，Wuxi 214002,China)
Abstract：Objective To explore the relation between the levels of serum true insulin (TI),proinsulin (PI)levels in patients with coronary heart disease (CHD)and other cardiovascular risk factors.Methods TI and PI were determined by highly specific ELISA assays and immunoreactive insulin (IRI)was measured by RIA.The fasting serum IRI,TI,PI levels in 40 nondiabetic patients with CHD and 40 healthy,same aged control subject were investigated.And the fasting and 2h postprandial plasma glucose,serum lipids and blood pressure were also determined in each individual.Results The levels of serum IRI,TI and PI in patients with CHD were significantly higher than those in controls (P<0.05),while the value of insulin sensitivity index (ISI)in patients with CHD was lower than that in controls (P<0.05).There were significant independent correlations between TI and the factors of age,BMI,plasma glucose,serum lipids and PI also relates with the above factors.Conclusion Nondiabetic patients with CHD have hyperinsulinemia and insulin resistance and there is an independent association between proinsulin and dyslipidemia.
Key words: coronary heart disease; insulin resistance; true insulin; proinsulin; dyslipidemia (Modern Medical Journal,2007,35:1416)
近20年来国内外许多研究表明,胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症在冠心病(CHD)的发生中起着重要的作用[1]。近年来胰岛素的前体物质胰岛素原(PI)在CHD中的作用渐受重视[2]。研究表明，2型糖尿病患者普遍存在高PI血症，PI在这类患者中与诸多CHD危险因子密切相关，且这种相关性强于胰岛素[3]；传统放射免疫法所测的免疫活性胰岛素(IRI)与CHD的关系明显受到PI的影响[4]。而在非糖尿病人群中，虽然PI及中间产物的水平较低,但用传统方法所评估的高胰岛素血症和胰岛素抵抗程度与CHD的关系是否受PI影响，以及PI是否亦与CHD的发病相关,值得进一步探讨。本研究采用特异、灵敏的方法分别测定非糖尿病的正常人和CHD患者血清真胰岛素(TI)、PI水平，同时与RIA法所测的IRI比较，以探讨TI、PI、胰岛素敏感性程度与CHD的关系。
1 对象和方法
1.1 对象CHD组40例，男28例、女12例，为经冠状动脉造影阳性(23例)或有陈旧性心肌梗死史(17例)的患者，年龄(60.4±11.3)岁，体重指数(BMI)(25.19±3.36)kg·m-2，均未服用调脂药物，试验前1周停用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂。对照组40例，男25例、女15例，为无心前区疼痛史、心电图正常、运动负荷试验阴性的健康志愿者，年龄(56.6±10.3)岁,BMI(24.25±2.85)kg·m-2。两组均经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)排除糖尿病，均无其他内分泌代谢疾病，肝、肾功能正常。两组的年龄、BMI及性别比例均具可比性。
1.2 方法研究对象均测量身高和体重，用汞柱式血压计测量静息状态下右上臂血压。全部受试者过夜禁食12h以上，于次日晨8:00口服75g葡萄糖行耐量试验；同时检测空腹血脂，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和血清IRI、TI、PI水平。血脂由全自动生化分析仪检测；血糖采用氧化酶法测定；IRI水平采用放射免疫法测定；血清TI的测定采用ELISA检测试剂盒(瑞典Mercodia公司)，与PI的交叉反应<001%；生物素亲和素放大的双抗体夹心ELISA法检测血清PI水平，包被酶标板单抗C2PEP201为Biodesign产品，PI标准品来自Sigma、碱性磷酸酶标记的亲和素来自KPL公司，以P2NPP为底物显色，再以3mol·L-1NaOH终止反应。用酶标仪测OD405值,根据标准品浓度和相应的OD值绘制标准曲线，并从中读取待测血清的PI值。胰岛素敏感性指数(ISI)=1/(空腹血糖×空腹胰岛素)，取其自然对数值，根据IRI和TI计算得出的ISI分别称ISI1和ISI2。
1.3 统计学处理采用SPSS7.5统计软件进行分析。因IRI、TI、PI、PI/(TI+PI)、ISI、血脂呈偏态分布,经自然对数转换后进入统计。各项参数以±s表示。均值间的比较采用t检验,两变量间的相关性采用直线相关分析和偏相关分析,多变量间的分析采用多元逐步回归分析。
2 结 果
2.1 两组血糖、胰岛素水平、胰岛素敏感性及血脂、血压比较见表1。
表1 对照组与CHD组的各项测定值与指数的比较(略)
从表1可以看出，CHD组的餐后2h血糖、空腹IRI、空腹TI、空腹PI均高于对照组(P<0.05),但PI/(TI+PI)与对照组比较差异无显著性(P>0.05);同时CHD组的ISI1 和ISI2均低于对照组(P<0.05)。CHD组的TG、TC、LDL均明显高于对照组(P<0.05)，HDL则低于对照组，表明CHD患者存在明显的脂质代谢紊乱；同时CHD组的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均高于对照组(P<0.05)。
2.2 CHD患者中TI、ISI及PI与其他冠心病危险因子的相关关系经相关分析表明，年龄、BMI与各变量间具有相关性,因此采用其作为协变量对其他变量与TI、PI的关系进行偏相关分析，结果发现TI与ISI呈高度负相关(r=-0.94，P<0.001),故在相关分析及多元逐步回归分析中采用其中的一种,二者互相替换后计算结果相似。TI、PI与FPG、TG、TC、LDL均呈明显正相关,而与HDL呈负相关(P<0.05)，二者与血压无明显的相关关系(P>0.1)。TI与PI之间亦有较明显的相关性(r=0.531，P=0.02)。分别以各种血脂作为因变量，在以年龄、BMI、性别、FPG进入回归方程后，再引进TI及PI这两个自变量，结果表明二者均可被引入方程中，虽二者的复相关系数稍有差别，但均具有显著的相关性(均P<0.05)。
3 讨 论
既往的研究表明，冠心病患者普遍存在着胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。目前评估胰岛素抵抗程度的精确方法是正常血糖的胰岛素钳夹技术，但此法繁琐、价格昂贵,难以普及。因此，一般的流行病学调查或病例对照研究大都采用一些根据胰岛素浓度和血糖浓度应用简便公式即ISI=1/(空腹血糖×空腹胰岛素)来计算胰岛素抵抗，它是与钳夹技术相关良好的、反映胰岛素敏感性的指标。但无论是胰岛素浓度或胰岛素敏感指数，在评估中都应该考虑到其中胰岛素原的影响问题。因为传统RIA法所采用的抗体一般会与PI发生不同程度的交叉反应，所测得的IRI应该包括了真胰岛素水平和一定比例的胰岛素原。因此，本研究同时采用低度特异性和高度特异性的方法分别测定IRI和TI水平，同时由这二者和血糖的关系分别推算出ISI1和ISI2，以进行比较。结果发现CHD患者的IRI和TI水平均高于对照组，而ISI1和ISI2均低于对照组，表明在排除PI在测定方面的影响之后，CHD患者仍确实存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗。脂质代谢异常是CHD发病的重要危险因素[5]。本研究亦发现CHD患者存在着明显的脂质代谢紊乱，表现为高TG、TC、LDL和低HDL水平。已有较多研究表明胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症是引起这种代谢异常的中间环节[6]。如胰岛素抵抗及高胰岛素血症时肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成增加而分解减少,从而使TG合成增加;胰岛素抵抗同时使肝脏酯酶活性增加，HDL分解代谢加强，使HDL浓度下降。LDL由VLDL转化而来，由于VLDL合成增加,加上VLDL代谢的残粒清除减少，使LDL生成增加，结果LDL水平上升。本研究亦发现，TI与TG、TC、LDL呈明显的正相关，而与HDL存在着明显的负相关。进一步说明了胰岛素抵抗及高胰岛素血症可能通过引起脂质代谢紊乱而与CHD密切相关。本研究同时发现，CHD中PI与血脂具有明显的相关关系，这种关系独立于年龄、性别、BMI等混杂因素，且独立于真胰岛素。说明较低浓度范围内的PI亦与血脂代谢紊乱相关。研究表明PI在血脂代谢方面的生理作用是通过与胰岛素受体结合所发挥的类胰岛素作用，而PI与胰岛素受体的结合率仅为胰岛素的1%～8%，故PI与血脂异常之间是否为因果关系尚难以确定[7]。在糖尿病患者的研究中亦发现，降低PI浓度并不能改变脂质代谢紊乱状况[8]，因此，PI与血脂异常的关系可能与另外一些共同因素有关。最近有学者提出，出生时低体重与高浓度的PI、胰岛素抵抗状态、血压异常、脂质代谢紊乱等密切相关，提示这些因素存在着共同的发病机制，这将为今后CHD发病机制的研究提供重要的方向。
[参考文献]
[1]SoroPaavonen A,Westerbacka J,Ehnholm C,et al.Metabolic syndrome aggravates the increased endothelial activation and lowgrade inflammation in subjects with familial low HDL [J].Ann Med,2006,38(3):229238.
[2]Zethelius B,Lithell H,Hales C N,et al.Insulin sensitivity,proinsulin and insulin as predictors of coronary heart disease.A populationbased 10year,followup study in 70year old men using the euglycaemic insulin clamp [J].Diabetologia,2005,48(5):862867.
[3]Mogelvang R,Scharling H,Jensen J S.A simple linear model for the effect of changes in metabolic risk factors on coronary heart disease [J].J Intern Med,2006,259(6):561568.
[4]Kronmal R A，Barzilay J I，Tracy R P，et al.The relationship of fasting serum radioimmune insulin levels to incident coronary heart disease in an insulintreated diabetic cohort [J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):28522858.
[5]Bastard J P,Maachi M,Lagathu C,et al.Recent advances in the relationship between obesity,inflammation,and insulin resistance [J].Eur Cytokine Netw,2006,17(1):412.
[6]Piattei P,Monti L D.Insulin resistance,hyperleptinemia and endothelial dysfunction in coronary restenosis [J].Curr Opin Pharmacol,2005,5(2):160164.
[7]Huptas S,Geiss H C,Otto C,et al.Effect of atorvastatin (10 mg/day)on glucose metabolism in patients with the metabolic syndrome [J].Am J Cardiol,2006,98(1):6669.
[8]Ahren B.Type 2 diabetes,insulin secretion and betacell mass [J].Curr Mol Med,2005,5(3):275286.
南京医科大学附属无锡第二人民医院 心内科，江苏 无锡 214002
[作者简介]王海英(1976-)，女，内蒙古包头人，在读硕士研究生。
[通讯作者]刘家浩，Email:jiahao.1@hotmail.com
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