锶盐在治疗骨质疏松症中的作用
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[关键词]锶盐；骨质疏松症；治疗
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。妇女骨质疏松的一个普遍原因是绝经后雌激素水平迅速下降，骨代谢加快，造成骨形成与骨吸收之间的失平衡。大部分用于治疗骨质疏松的药物是基于抗骨吸收作用的机制，减少过度的骨代谢，维持正常的骨量与骨强度，从而减少了妇女绝经后的骨折发生率[12]。代谢性药物对骨形成的作用大于骨吸收，从而增加了骨重建，最终促成骨量增加与骨微结构的改善，可在更大程度上降低骨折的发生率[2]。在最近的研究中发现，锶盐作为一种新的化合物，具有抗骨吸收和增进骨形成双重作用，从而使其成为治疗骨质疏松的有效药物，代表了在骨质疏松症治疗上一个新的重要发展方向。锶是16世纪在苏格兰的铅矿石中发现的一种可用来作为骨标记的微量元素。它与放射性锶的不同之处在于放射性锶对骨细胞有毒性作用，而不具放射性的锶对骨可以产生有益作用[34]。有学者在动物试验中证明，锶盐在不影响骨矿物质含量的前提下可以减弱骨吸收并同时增强骨形成而增加骨量,这就增加了锶成为骨质疏松治疗药物的可能性，导致了一种叫strontium ranelate的药物产生。锶盐分子由2个稳定性锶原子和1个有机单位组成，从而使锶的生物学效用得以发挥。现就锶盐对骨细胞的作用机制、药理学作用、对试验动物和绝经后妇女骨量的影响作一综述。
1 锶对骨细胞的作用
若干试验证明，锶盐具有抗骨吸收和增加骨形成的作用。在小鼠颅盖骨培养系统中，通过对钙释放的测定，发现锶盐可使骨吸收减低大约30%[5]。此外，通过测量大鼠细胞表面的凹坑，发现锶盐能减低离体鼠破骨细胞约30%的活性[6]，对长骨细胞培养系统中培养的小鼠牙本质细胞，通过相同的测量方法，发现锶盐可以抑制破骨细胞的活性[5]。锶盐的这种特殊功效在钙试剂存在的条件下不复存在，说明了这两种阳离子之间的特殊影响。在鸡的骨髓培养系统中，通过活性维生素D3诱导分化的破骨细胞，锶盐能减少破骨细胞上两个具有破骨功能位点(carbonic anhydrase Ⅱ and vitronectin receptor)的数量[5]。尽管不知道锶盐在活体外的这种作用能否在活体内出现相同的效应，但有人在骨表面晶体中发现复合高浓度锶的羟基磷灰石[7]，这就说明了不能完全排除在活体外锶盐抑制骨吸收可能是由于部分抑制了破骨细胞的活性。进一步的研究发现锶盐在活体外对骨的形成也具有积极的功效。在大鼠颅骨和颅盖骨培养系统中，锶盐起初表现了可以增进成骨前细胞的增殖，从而增进了功能细胞的活性与骨基质的合成，这种作用是钙试剂所没有的[8]。在一个更近的活体外研究中，由鼠的颅盖骨MC3T3E1分化而来的成骨细胞模型中，锶盐可以增加碱性磷酸酶(成骨细胞分化的标志)的活性，同时在不影响骨基质矿化的前提下增加了骨系统胶原的合成，证明了锶盐在活体外对骨形成活性的影响[9]。目前，锶对骨质疏松症治疗的作用机制尚未完全阐明，学者们提出了以下几种假设[10]。(1)锶可以活化某些类型细胞的钙感受器，导致三磷酸肌醇的产生和丝裂原信号的激活[1112]。(2)一些锶敏感受体有可能对骨细胞产生作用[13]。(3)锶通过激活成骨细胞的胞外激酶调节信号可以诱导环氧化酶2和前列腺素E2的产生，锶盐这些作用有可能对骨形成产生作用[14]。进一步的研究希望可以为锶盐的细胞和分子作用机制提供更多可靠依据。此外，锶盐在活体外对软骨形成的作用也需证实。
2 锶盐对骨量与骨强度的影响
很多的研究表明，锶盐对正常动物模型有抗骨吸收与增加骨形成的作用。在成年大鼠，锶盐可以增加腰椎骨与股骨的骨量，通过对松质骨容量的测定得以证实[15]。对于正常成年小鼠，锶盐口服给药可以增加椎体骨的形成，减少骨的吸收，最终使骨量增加[16]。这些影响与胫骨干骺端骨小梁厚度和数量增加及骨小梁分离减少有关，说明锶盐可以改善骨的微结构[15]。这些作用导致骨强度增加，可以使腰椎轴与附件骨(上肢干与下肢干)的机械性能增加[15]。有意义的是，实验动物的血清碱性磷酸酶活性增高，这正与锶盐使骨形成作用增强一致。在正常成年猴(macaca fascicularis)，表现出与人类相同的骨重建现象，锶盐可以减少牙槽骨的骨吸收，增加骨表面的矿化[17]。这些有力的药理学数据表明，锶盐在活体内在减少骨吸收同时增加骨形成，最终促使脊柱和四肢的骨量和骨强度增加。
3 锶盐在骨质减少
动物模型中阻止骨量减少锶盐在正常无实验手段干预动物模型中的药理学作用能否在骨量减少的动物模型中起到相同效果？现在有2个试验可以证明这一点，对于卵巢切除后的大鼠，通过骨密度分析仪与组织形态学技术对大鼠的胫骨干骺端骨磷酸盐和骨矿物质含量分析后得知，锶盐减少了由于雌激素缺乏导致的松质骨丢失。这是由于锶盐在减少骨吸收的同时维持了骨的形成[18]。在另外一个由于下肢固定而造成松质骨丢失的动物模型中，发现锶盐可以减少由于固定引起的骨吸收增加和松质骨的丢失。在这个动物模型中，锶盐可以增加骨细胞细胞质中特殊碱性磷酸酶的水平，减少尿羟脯氨酸的排泄量[19]。进一步证实在活体内锶盐对骨形成与骨吸收具有相反的作用。骨质减少的动物模型试验表明锶盐可能在临床研究中具有抗骨质疏松的作用。
4 锶盐对妇女绝经后骨质疏松症的作用
若干临床试验已经完成用来评估锶盐对绝经后确诊为骨质疏松症妇女的作用。在这个前瞻性随机双盲安慰剂对照的试验中，锶盐或安慰剂分为3个剂量(500mg，1g，2g)给药，所有参与试验的353名骨质疏松妇女也同时服钙剂和维生素D。在每天2g的剂量组中可以观察到腰椎椎体骨密度每年显著增加7.3%[20]，尽管其中有一半是骨矿物质密度，可能被双能X线吸收仪过高评估[21]。接受锶盐2g·d-1组中的椎体再次骨折率在治疗后第2年比安慰剂组下降了44%，这说明了锶盐在抗骨质疏松方面的潜在影响[20]。锶盐的抗骨折作用由2个大的随机双盲安慰剂对照的临床试验来评估：脊柱骨质疏松干预治疗试验(SOTI)和周围性骨质疏松治疗试验(TROPOS)，6700多名绝经后妇女参与了该试验。在脊柱骨质疏松干预治疗试验中，接受1～3年的治疗后，锶盐可以减少40%～50%的椎体骨折和再次骨折的发生率[22]，并同时伴随背痛和身体高度丢失的减少。在这个试验中，锶盐试验组与安慰剂试验组相比，骨碱性磷酸酶(骨形成标志)水平增高了8.1%,而交联端肽(骨吸收标志)水平随之下降了12.2%。这说明锶盐对骨形成和骨吸收具有相反并伴随的作用。在使用锶盐治疗3年后，在组织学水平上未观察到有骨矿化的延缓，进一步说明在骨质疏松研究课题中锶盐这种化合物的安全性[22]。在周围性骨质疏松治疗试验中，5091名年龄在74岁左右(或者70岁左右伴随一个骨质疏松骨折的危险因素)绝经后确诊为骨质疏松的妇女[23]。通过3年的治疗比较，锶盐治疗组中病人的非椎体骨折率比安慰剂组病人下降了16%,这种化合物也使大部分的脆性骨折(如髋部、腕部、骨盆、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨及肱骨)相对危险性减少了19%。在1个1977名具有髋部骨折高危因素的病人试验组中，锶盐在3年多的时间里使病人的髋部骨折危险性下降了36%[23]。并且，锶具有很好的临床耐受性，尤其在上消化道症状方面，更优于其他抗骨质疏松药物。在这2个试验里，对锶盐的普遍不良反应是恶心、腹泻，这些症状大约在开始治疗后3个月就会自行消失[2223]。这些临床试验数据说明锶盐治疗绝经后骨质疏松具有重要的临床价值。现在很多国家将锶盐用于防治因骨质疏松导致的椎体和髋部骨折。确切的药理学和临床试验证据表明，锶盐作为独特的抗骨质疏松药物，可以减少绝经后妇女椎体和非脊柱骨折的发生率，并有良好的耐受性，其代表了骨质疏松症治疗的一个重要发展。与其他抗骨质疏松药物不同，锶盐在骨重建上减少骨吸收同时增加了骨的合成，促进了骨在量和强度上的增加。最近锶盐对骨细胞的作用机制得到了进一步证实，下一步的研究需要明确锶盐作为抗骨质疏松药物的分子和细胞学作用机制。
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[作者简介]张兆川(1979-)，男，河南焦作人，在读硕士研究生。
[通迅作者]鹿均先，电话：0516-83956001
1.东南大学临床医学院，江苏 南京 210009；
2.东南大学附属徐州医院 骨科，江苏 徐州 221009
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