NF—κB抑制剂在化疗药物耐药方面的研究进展
摘要：为综述NF-κB抑制剂在降低肿瘤化疗耐药性方面的最新研究进展。经广泛查阅近年来的有关文献，发现在癌症的多种化疗治疗中通过直接抑制NF-κB因子活性、抑制IKB活性或阻断NF-κB信号通路可增加化疗药物治疗肿瘤的效果。此外将小分子NF-κB抑制剂协同化疗药物治疗肿瘤，可增加化疗药物的抗肿瘤疗效。
关键词：NF-κB化疗耐药肿瘤
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)09-0031-01
肿瘤细胞耐药性[1]的产生是导致化疗失败的主要原因，也是目前肿瘤临床治疗面临的难题。目前研究核因子-κB(NF-κB)所调控的基因可以执行细胞增殖、存活、转移、浸润、新生血管形成等功能，因此NF-κB途径的激活是恶性肿瘤的重要特征[2]；另一方面，NF-κB抑制剂可以有效地抑制癌细胞增殖，促进正常细胞转化及肿瘤血管形成和转移等，同时还可增加癌细胞对放化疗的敏感性。本文就NF-κB在化疗耐药方面的研究进展作一综述。
, 百拇医药
1NF-κB因子组成概述
在细胞中，NF-κB结合IκB(InhibitoryNF-κB)蛋白，以无活性状态存在于胞浆中[3]，在外界信号刺激下，IκB被某些激酶磷酸化而导致泛素化和蛋白酶体降解，使NF-κB进入细胞核，启动下游抗凋亡蛋白的基因转录，如bcl-2、survivin等，进而诱导凋亡蛋白caspase3表达，促使细胞凋亡[4]。因此只要阻断NF-κB中任何一个基因，就能抑制NF-κB的活性，进而诱导细胞凋亡。
2抑制剂
2.1作用于NF-κB的抑制剂。DHMEQ作为[1]是一种毒副作用比较小的NF-κB抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤的实验观察中均发现单独应用DHMEQ就会诱导这些癌细胞的凋亡。在肾癌细胞中使用NF-κB抑制剂DHMEQ后细胞增殖受到抑制，同时survivin的表达也发生了下调。
穿心莲内酯近来被证实为一种有效的NF-κB抑制剂。在体内穿心莲内酯呈剂量依赖的方式(IC50：15umol/L)有效抑制NF-κB的激活，通过结合到P50蛋白上第62位还原型半胱氨酸，从而抑制NF-κB结合到DNA。
, 百拇医药
姜黄素是一种从姜黄中提取的天然中药成分，在临床前期和临床实验都已经确证其具有抵抗胰腺癌活性的作用。研究发现，在胰腺癌细胞株中姜黄通过抑制过表达的NF-κB和NF-κB相关分子和蛋白，提高抗癌药物吉西他滨的细胞毒作用。
2.2IKB抑制剂。IκBα突变可抑制多种肿瘤细胞NF-κB的活性，减少MDR1和P-170的表达，增强细胞内化疗药物的浓度，提高细胞凋亡率，从而逆转肿瘤的多药耐药。选择性IκB激酶抑制剂—BAY11-7082作用于鼠淋巴细胞白血病耐药细胞株LBR-V160，LBR-D160后，可显著诱导细胞凋亡。用IκBa突变体阻断IκBa超磷酸化可有效避免IKKα，IKKβ的磷酸化，以达到持续抑制NF-κB活化的目的。
2.3作用于多个途径的抑制剂。PDTC是一种抗氧化剂[4]吡咯烷二硫氨基甲酸属于二硫代氨基甲酸盐类化合剂，能通过直接清除活性中间产物(ROI)，螯合金属离子发挥效应。同时PDTC也是NF-κB的特异性抑制剂，可在NF-κB活化通道的不同水平发挥抑制作用，抑制NF-κB/P65亚单位，抑制IκB的降解或促进IκB生成，抑制IκB激酶的活性，上调Caspase-3表达，与诱导细胞凋亡有关，从而发挥抗耐药性。
, 百拇医药
体外实验表明10ug/mL小白菊内酯对鼻咽癌、卵巢癌、肝癌等癌细胞有明显抑制作用，其机制与抑制NF-κB信号通路有关。醋酸铅能剂量依赖性地诱导HK-2细胞凋亡，其机制与醋酸铅抑制NF-κB表达进而减少Bcl-2蛋白表达量有关。
3结束与展望
综上所述，NF-κB是一种重要的转录调节因子。NF-κB在肿瘤的发生、发展及化疗耐药性等方面的重要作用，使其能够作为一项有效的预测因子来预测肿瘤的发生、浸润、转移和对抗肿瘤细胞化疗耐药性新的靶点。在今后的研究中，应用NF-κB的重要作用，继续发掘NF-κB特异性的拮抗剂以应用于肿瘤的治疗，提高化疗的治愈率，使化学疗法达到令人更加满意的疗效。
参考文献
[1]李薇，吴昊，王同杉等.NF-κB活化及livin，survivin表达上调与胃癌细胞耐药的关系[J].南京医科大学学报，2008，28(6)：737-741
[2]孟召伟，谭建.NF-κB在肿瘤发生机制和增敏治疗中的作用[J].山东医药，2010，5O(1)：107-108
[3]刘苏，吴乔.NF-κB家族特征及其调控途径和生物学功能[J].细胞生物学杂志，24(2)：83-86
[4]李建军，潘凤，黄海辉等.NF-κB信号通路介导结肠癌多细胞耐药的作用研究.解放军医学杂志2008，33，(10)：1205-1208, 百拇医药(吴凯凯 楼婉婷)
关键词：NF-κB化疗耐药肿瘤
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801(2014)09-0031-01
肿瘤细胞耐药性[1]的产生是导致化疗失败的主要原因，也是目前肿瘤临床治疗面临的难题。目前研究核因子-κB(NF-κB)所调控的基因可以执行细胞增殖、存活、转移、浸润、新生血管形成等功能，因此NF-κB途径的激活是恶性肿瘤的重要特征[2]；另一方面，NF-κB抑制剂可以有效地抑制癌细胞增殖，促进正常细胞转化及肿瘤血管形成和转移等，同时还可增加癌细胞对放化疗的敏感性。本文就NF-κB在化疗耐药方面的研究进展作一综述。
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1NF-κB因子组成概述
在细胞中，NF-κB结合IκB(InhibitoryNF-κB)蛋白，以无活性状态存在于胞浆中[3]，在外界信号刺激下，IκB被某些激酶磷酸化而导致泛素化和蛋白酶体降解，使NF-κB进入细胞核，启动下游抗凋亡蛋白的基因转录，如bcl-2、survivin等，进而诱导凋亡蛋白caspase3表达，促使细胞凋亡[4]。因此只要阻断NF-κB中任何一个基因，就能抑制NF-κB的活性，进而诱导细胞凋亡。
2抑制剂
2.1作用于NF-κB的抑制剂。DHMEQ作为[1]是一种毒副作用比较小的NF-κB抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤的实验观察中均发现单独应用DHMEQ就会诱导这些癌细胞的凋亡。在肾癌细胞中使用NF-κB抑制剂DHMEQ后细胞增殖受到抑制，同时survivin的表达也发生了下调。
穿心莲内酯近来被证实为一种有效的NF-κB抑制剂。在体内穿心莲内酯呈剂量依赖的方式(IC50：15umol/L)有效抑制NF-κB的激活，通过结合到P50蛋白上第62位还原型半胱氨酸，从而抑制NF-κB结合到DNA。
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姜黄素是一种从姜黄中提取的天然中药成分，在临床前期和临床实验都已经确证其具有抵抗胰腺癌活性的作用。研究发现，在胰腺癌细胞株中姜黄通过抑制过表达的NF-κB和NF-κB相关分子和蛋白，提高抗癌药物吉西他滨的细胞毒作用。
2.2IKB抑制剂。IκBα突变可抑制多种肿瘤细胞NF-κB的活性，减少MDR1和P-170的表达，增强细胞内化疗药物的浓度，提高细胞凋亡率，从而逆转肿瘤的多药耐药。选择性IκB激酶抑制剂—BAY11-7082作用于鼠淋巴细胞白血病耐药细胞株LBR-V160，LBR-D160后，可显著诱导细胞凋亡。用IκBa突变体阻断IκBa超磷酸化可有效避免IKKα，IKKβ的磷酸化，以达到持续抑制NF-κB活化的目的。
2.3作用于多个途径的抑制剂。PDTC是一种抗氧化剂[4]吡咯烷二硫氨基甲酸属于二硫代氨基甲酸盐类化合剂，能通过直接清除活性中间产物(ROI)，螯合金属离子发挥效应。同时PDTC也是NF-κB的特异性抑制剂，可在NF-κB活化通道的不同水平发挥抑制作用，抑制NF-κB/P65亚单位，抑制IκB的降解或促进IκB生成，抑制IκB激酶的活性，上调Caspase-3表达，与诱导细胞凋亡有关，从而发挥抗耐药性。
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体外实验表明10ug/mL小白菊内酯对鼻咽癌、卵巢癌、肝癌等癌细胞有明显抑制作用，其机制与抑制NF-κB信号通路有关。醋酸铅能剂量依赖性地诱导HK-2细胞凋亡，其机制与醋酸铅抑制NF-κB表达进而减少Bcl-2蛋白表达量有关。
3结束与展望
综上所述，NF-κB是一种重要的转录调节因子。NF-κB在肿瘤的发生、发展及化疗耐药性等方面的重要作用，使其能够作为一项有效的预测因子来预测肿瘤的发生、浸润、转移和对抗肿瘤细胞化疗耐药性新的靶点。在今后的研究中，应用NF-κB的重要作用，继续发掘NF-κB特异性的拮抗剂以应用于肿瘤的治疗，提高化疗的治愈率，使化学疗法达到令人更加满意的疗效。
参考文献
[1]李薇，吴昊，王同杉等.NF-κB活化及livin，survivin表达上调与胃癌细胞耐药的关系[J].南京医科大学学报，2008，28(6)：737-741
[2]孟召伟，谭建.NF-κB在肿瘤发生机制和增敏治疗中的作用[J].山东医药，2010，5O(1)：107-108
[3]刘苏，吴乔.NF-κB家族特征及其调控途径和生物学功能[J].细胞生物学杂志，24(2)：83-86
[4]李建军，潘凤，黄海辉等.NF-κB信号通路介导结肠癌多细胞耐药的作用研究.解放军医学杂志2008，33，(10)：1205-1208, 百拇医药(吴凯凯 楼婉婷)