通冠胶囊对高脂大鼠血脂水平和血浆炎症因子的影响
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摘要：目的 探讨通冠胶囊对高脂饲料饲养大鼠血脂水平和炎症因子的影响。方法 雄性SD大鼠，先进行预实验，初步总结出建立高脂血症大鼠模型和维持高脂血症大鼠模型的方法；照此方法。正式建立高脂血症大鼠模型；然后把40只大鼠随机分为4组，空白对照组、高脂对照组、通冠胶囊組和立普妥组。空白对照组予生理盐水灌胃，高脂对照组予生理盐水和脂肪乳剂灌胃，通冠胶囊组予通冠胶囊和脂肪乳剂灌胃，立普妥組予立普妥和脂肪乳刑灌胃，连续灌胃12周。干预后对大鼠取材，了解血脂和血浆炎症因子的变化。结果 通冠胶囊组与高脂对照组比较血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降(P<0.01)；立普妥降低总胆固醇作用较通冠胶囊明显(P<0.05)，但通冠胶囊升高HDL-C作用比立普妥明显(P<0.05)。高脂血症模型造成后，其血浆炎症因子浓度明显增高(P<0.01)；通冠胶囊降低血浆C-反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度。结论 高脂血症模型造成后，大鼠体內血脂和血浆炎症因子明显增高，通冠胶囊具有降低血脂和炎症因子浓度的作用。
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关键词：通冠胶囊；高血脂；大鼠；炎症因子
中图分类号：R589.2 R285.6 文献标识码：A 文章编号：1672-1349(2007)10-0951-02
动脉粥样斑块形成是冠心病的发病基础，其发生和发展有众多因素参与，目前对冠心病的病理生理学有了成熟的认识，其内科治疗也有了飞速的发展，经皮冠状动脉成形术(PTCA)以及药物支架的使用，连续开创了心脏病学治疗史上的新纪元。血脂增高是形成动脉粥样硬化的主要因素，血脂增高时动脉粥样硬化形成的慢性过程其实就是大量炎症因子对内皮细胞的侵蚀过程，从而造成内皮细胞的破坏，中层平滑肌细胞的大量增生，即形成动脉粥样硬化斑块。近年来药物支架的使用，使支架术后再狭窄发生率明显减少，为支架时代带来了新的曙光。支架药物(雷帕霉素、紫杉醇等)主要作用在支架植入的中远期抑制炎症因子的过度表达，从而达到预防再狭窄的目的。由此可知无论是在冠心病形成的初期还是介入干预后的再狭窄，炎症因子都扮演了重要的角色。
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1 材料与方法
1.1 实验动物和药物 动物：二级SD大鼠40只，(180～220)g，雄性，由广州中医药大学实验动物中心提供，合格证号：卫动宇第220010016号。药物与试剂：通冠胶囊和立普妥，由广东省中医院中心药房提供；胆固醇，广州器化医疗设备有限公司，进口分装，批号：041118；脱氧胆酸钠，中国医药集团上海化学试剂公司，进口分装，批号：F20030714；丙基硫氧嘧啶片，广东华南药业有限公司，批号：040902；吐温80，广州器化医疗设备有限公司，进口分装，批号：050112；1-2丙二醇，广州化学试剂厂，批号：200402013；猪油，自制。
1.2 动物分组及给药方法
1.2.1 预试验分组 20只大鼠随机被分为正常组(10只)和实验组(10只)。正常组：生理盐水灌胃1 mL/100 g，予正常饲料喂养；实验组：灌脂肪乳剂1 mL/100 g，每周进行1次称重。
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1.2.2 正式造模 经预实验后，引进大鼠40只，对大鼠进行标记，编号，称重。随机抽取10只作为空白对照组，余30只进行高脂造模，按1 mL/100 g进行灌胃，要求脂肪乳为即用即配，规定每天16:00行灌胃，预定时间为2周后检测血脂。
1.2.3 药物分组 高脂对照组：上午生理盐水灌胃和下午行脂肪乳灌胃1 mL/100g通冠胶囊组(水提液)：上午行屈冠胶囊灌胃0.72 g/100 g=0.72 mL/100 g，下午行脂肪乳灌胃1 mL/100 g；立普妥组：上午行立普妥灌胃0.3 mg/100 g＝1.5 mL/100 g，下午行脂肪乳灌胃1 mL/100 g。
1.3 观察指标及测定方法 血脂包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；炎症因子：C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)。在实验过程中每天观察大鼠进食、饮水、活动等情况并做记录，每周称体重1次。中药干预3个月后对大鼠进行最后取材，在实验结束前24 h下午开始禁食，实验结束时心脏取血处死大鼠。取材时器材有：20 mL注射器100支，剪刀2把，镊子4把，10%水合氯醛100 mL，装有10%甲醛溶液的容器若干，肝素管和干燥管各100支，EP管若干。由动物试验中心专门人员进行心脏采血，如血量过少，可再行腹主动脉采血，取大鼠最大血量；测定方法：TC，TG，HDL-C，LDL-C按Friedewald公式计算法计算；炎症因子采用酶联免疫吸附法。
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1.4 统计学处理 建立数据库，采用SPSS 11.0软件进行数据处理，采用多个样本两两比较的秩和检验(Mann-Whitney U法)。
2 结 果
2.1 对高脂血症大鼠血脂的影响 经脂肪乳剂灌胃后，高脂对照组胆固醇和低密度脂蛋白明显升高，提示用长期脂肪乳剂灌胃可成功建立高脂血症动物模型；通冠胶囊组和高脂对照组比较，通冠胶囊能够明显降低TC，LDL-C；立普妥组和通冠胶囊组比较，立普妥降低总胆固醇作用较通冠胶囊明显，但通冠胶囊升高HDL-C作用比立普妥明显。详见表1。
2.2 对高脂血症大鼠炎症因子浓度的影响.高脂对照组的血浆炎症由子浓度均比空白对照组高(P<0.05或P<0.01)。通冠胶囊组和高脂对照组比较，通冠胶囊明显降低血浆CRP和TNF-α浓度，但TL-6没有变化；通冠胶囊组和立普妥组比较，两者在降低CRP和TNF-α浓度上无明显差异(P>0.05)；立普妥在降低IL-6浓度方面比通冠胶囊作用强(P<0.01)。详见表2。
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3 讨 论
冠心病即冠状动脉粥样硬化性疾病，动脉硬化、内皮损伤、平滑肌细胞增生，最终导致了冠状动脉管腔的狭窄。动脉粥样硬化是冠心病和多种心血管疾病的病理基础，而高脂血症又是动脉粥样硬化形成的重要高危因素之一。血清TC和TG升高是高脂血症的重要指标，血清胆固醇水平是冠心病危险的重要决定因素。
实验室及临床资料显示，动脉粥样硬化不仅是一种脂肪沉积疾病，机体炎症在粥样血栓的形吃及发展中起关键作用。单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞在动脉壁的粥样斑块中聚集，有大量炎症细胞浸润的斑块肩部是急性冠脉综合征(ACS)时最易发生破裂的部位。TNF-α具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌和抗寄生虫作用，并且也参与介导一些严重的病理生理过程。新近研究表明，TNF-α参与冠心病、动脉粥样硬化，心肌炎、高血压、心力衰竭的发生和发展过程。IL-6是重要的炎症细胞因子，有研究表明：IL-6诱导肝脏产生急性期快速反应蛋白，可促进心肌细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，增强中性粒细胞和心肌细胞的黏附作用，促进中性粒细胞释放氧自由基，加重心肌细胞损伤。CRP是一种急性期反应蛋白，当机体有急性炎症、创伤和冠心病时，此蛋白会明显升高。越来越多的证据支持局部或全身炎症在动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展中起到重要作用。国外已有不少学者进行了多角度、前瞻性的研究，一致认为CRP是冠心病形成的独立危险因子之一。
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许多研究表明，中药可以调节紊乱的细胞免疫功能，控制炎症的发展，调节免疫应答中细胞因子(如TNF-α，IL-6)的双重作用，有助于免疫功能的恢复。导师张敏州教授结合多年临床经验研制了通冠胶囊作为冠心病治疗的常用药物，该胶囊由北芪、丹参、水蛭等组成，其中北芪益气以助血行，为主药；丹参、水蛭活血破瘀通络为辅药；诸药合参，具有益气活血、破瘀通络的功效，在临床中体现了明显的治疗效果。目前对通冠胶囊的研究正逐渐深入，已有的研究体现在通冠胶囊对冠状动脉介入术后血小板功能、血液流变学、血脂、血瘀证积分的研究、凝血纤溶系统以及心功能和改善病人术后生命质量的研究。通过本研究，可以得出通冠胶囊具有调节血脂和炎症因子水平的作用，这为临床的广泛应用奠定了理论基础。
本文编辑 郭怀印, 百拇医药(赵新军 张敏州)