垂体腺苷酸环化酶激活肽在实验性偏头痛大鼠中的作用(2)
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大鼠对疼痛的行为学反应比较复杂。付先军等[4]建立的一套比较完整的NTG偏头痛大鼠模型行为学特征评价体系中，评价指标主要包括耳红、挠头、爬笼等行为学改变，这些指标是大鼠对疼痛防御反应的客观表现，可广泛应用于大鼠偏头痛发作的评估。c-fos原癌基因是一种即早基因，它的快速表达产物c-fos蛋白被作为神经元激活的标志物广泛用于感觉通路的研究，并可用于神经元功能活动的形态定位[5]。本实验中，观察到尾静脉注射中等剂量(6 μg/kg)以上的PACAP38出现了耳红、连续挠头、爬笼增多等行为学改变，相关记录数据经统计学比较与硝酸甘油组无统计学意义(P>0.05)；同时在PACAP38中、高剂量组大鼠脑干TNC部位观察到c-fos蛋白免疫阳性细胞明显较空白组增多(P<0.05)，与硝酸甘油组比较无统计学意义。这高度提示尾静脉注射中等剂量以上的PACAP38可激活三叉神经感觉传入纤维终止的二级神经元，继而引发级联反应激活高级中枢诱发偏头痛发作。同时，观察到PACAP38低剂量组(3 μg/kg)大鼠仅出现了耳红，其他行为学改变并不明显，且在脑干TNC组织中未观察到c-fos蛋白免疫阳性细胞的明显增多，与空白组比较无统计学意义(P>0.05)。推测低剂量PACAP38仅能引起实验动物动脉扩张而不能达到诱发偏头痛阈值。
PACAP38受体可分为两类三型即VPAC1、VPAC2、PAC1。其中VPAC1及VPAC2与血管活性肠肽(VIP)和PACAP38的亲合力相当，而PAC1与PACAP38的亲和力要远远高于VIP[6]。目前并无明确证据表明究竟是哪型受体介导偏头痛发作，且无任一PACAP38受体拮抗剂阻止偏头痛发作的相关实验研究。但根据VIP只能诱导人体较弱头痛而非偏头痛样头痛发作[7]，高度提示PAC1受体可能是PACAP38介导偏头痛发作的作用靶点。
PACAP38介导偏头痛发作的病理生理过程尚不明确。尽管PACAP38具有高强度的扩血管作用，但在本实验中显示PACAP38低剂量组大鼠仅有耳红症状出现，耳红程度以及出现、消失时间与除空白组外其余3组无统计学意义，但其他行为学改变并不明显，且c-fos免疫阳性细胞无明显增加。扩张血管并不是PACAP38诱发偏头痛发作的决定因素。PACAP38诱导偏头痛发作的可能途径是三叉神经二级神经元敏化-致敏三叉神经-级神经元-诱发偏头痛[8]。静脉注射PACAP38 5 min后只有其中的0.063%可以通过血脑屏障[9]，推测PACAP38诱导偏头痛发作主要依靠血脑屏障外作用。静脉注射PACAP38致硬脑膜细胞内cAMP浓度的提高，可能是偏头痛发作的关键，这在具有同样效应的西洛他唑和CGRP相关研究中也得到了证实[10,11]。矛盾的是，肥大细胞脱颗粒、无菌性神经源性炎症这些很多认为的偏头痛发作关键途径所通过的受体均非PAC1而是VPAC。
在本实验中，尾静脉注射中等以上剂量的PACAP38大鼠出现了偏头痛发作的行为学及病理生理改变，提示PACAP38构建新的偏头痛大鼠实验模型的可能性。在未来的研究中,PAC1可能会成为开发偏头痛治疗药物的新的突破点，而对这一受体介导的一系列偏头痛病理生理过程的阐述，以及PAC1受体拮抗剂的研究及应用都可能对防治偏头痛发作具有重要的意义。
参考文献:
[1]Menken M,Munsat TL,Toole JF.The global burden of disease study:Implications for neuroloev[J].Arch Neurol,2000,57(3):418-420.
[2]Olesen J,Burstein R,Ashina M,et al.Origin of pain inmigraine:Evidence for peripheral sensitisation[J].Lancet Neurol,2009,8(7):679-690.
[3]Henrik WS,Steffen B,Troels W,et al.PACAP38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura[J].Brain,2009,132(Pt1):16-25.
[4]付先军，宋旭霞，周永红，等.硝酸甘油型实验性偏头痛大鼠模型行为症状学评价[J].中华神经医学杂志，2005，4(5)：449-451.
[5]赵志奇.疼痛及其脊髓机理[M].上海:上海教育出版社，2000,39-40.
[6]Harmar AJ,Arimura A,Gozes I,et al.International Union of Pharmacology.ⅩⅧ.Nomenclature of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide[J].Pharmacol Rev,1998,50(2):265-270 ......
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