运动训练改善心力衰竭患者状态机制的研究进展(2)
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3.1.2 谷氨酸盐介导的交感兴奋的正常化 Kleiber等【sup】[31]【/sup】将大鼠随机分配到静默组(假手术静默组，心脏衰竭静默组)和训练组(假运动训练组，心力衰竭运动训练组)来研究心力衰竭时下丘脑室旁核(PVN)中N -甲基-D -天冬氨酸受体介导的增强的谷氨酸机制，以验证ET使之正常化的假说。结果如下：心力衰竭静默组的相关NMDA受体NR1的受体亚基基因表达比假手术静默组高63%，但是心力衰竭运动训练组较假手术静默组和假运动训练组无差别。心力衰竭静默组NR1受体蛋白亚基的表达较假手术静默组增加了87%，但是心力衰竭训练组较假手术静默组和假训练组无统计学意义，从而，有力地支持了上述假说。
3.1.3 肾上腺GRK2-α(2)-AR-CA生成轴的正常化 为了检验运动训练可以影响心力衰竭时肾上腺G -蛋白偶联受体激酶-2(GRK【sub】2【/sub】)的-α(2)-受体-CA的生成系统这一假说，对心肌梗死后4周后的成年雄性SD大鼠进行10周的运动训练试验，运动训练结束后检查β-受体激动后对收缩力显著改善作用，以及心脏GRK【sub】2【/sub】的减少和循环血浆儿茶酚胺水平的恢复。结果表明心肌梗死动物经运动训练后肾上腺GRK2的表达降低和α(2)-AR的数量得到恢复。这些结果表明，运动训练恢复肾上腺GRK【sub】2【/sub】-α(2)-AR-CA的生成轴，使交感神经过度兴奋正常化和防止心衰进一步恶化【sup】[32]【/sup】。
3.1.4 哺乳动物磷脂酰肌醇-3-激酶(p110a)-Akt 雷帕霉素信号靶位的激活 静默和运动(游泳)训练的Dahl盐敏感大鼠高盐饮食喂养6周后的对照试验【sup】[33]【/sup】表明，在静默组大鼠的心脏中观察到：强化训练可提高Akt的磷酸化水平和促进哺乳动物雷帕霉素信号靶位的活化，明显抑制促血管形成基因表达的下调。同时，可增加磷酸肌醇-3-激酶p110alpha同工体数量，减少细胞外信号调节激酶磷酸化和降低p38丝裂原活化蛋白激酶p110 gamma同工体的水平。这些结果表明哺乳动物-磷酸肌醇-3-激酶(P110α)-Akt 雷帕霉素信号靶位的激活可能是运动训练改善心力衰竭患者生活水平的机制。
3.2 运动训练交感兴奋正常化的细胞机制
3.2.1 β-肾上腺素受体信号的改善 心脏肾上腺素受体特别是β【sub】1【/sub】受体，长期交感兴奋过度，诱导进展性非适应性的重塑和心力衰竭的发生。因此，改善β-肾上腺素受体信号可能是ET使交感神经过度兴奋正常化的基本机制。在人类心脏【sup】[34]【/sup】和动物的心脏【sup】[35-37]【/sup】中，ET可明显改善β-肾上腺素受体信号，这意味着心脏β-肾上腺素受体下调和GRK2降低所致的不敏感化可得到明显改善【sup】[33,34,36]【/sup】 。
3.2.2 外周化学感受器功能的改善 外周化学感受器敏感性的增强使慢性心力衰竭兔交感神经过度兴奋。心力衰竭时化学反射增强的功能包括通过上调1型Ang Ⅱ[AT(1)]-受体途径和下调神经元型一氧化氮合酶(nNOS)-NO的途径激活颈动脉体(CB)扩张受体【sup】[26]【/sup】。Li等【sup】[38]【/sup】发现，心力衰竭运动训练(ET+CHF)组兔的颈动脉体中的NO浓度和nNOS的蛋白表达较单纯心力衰竭组兔增加。另一方面，运动训练可以钝化心力衰竭状态下颈动脉体内AngⅡ浓度的升高和AT(1)-受体的过度表达。这些结果表明，运动训练可逆转心力衰竭状态下化学感受器敏感所致的颈动脉体内nNOS -NO和AngⅡ-AT(1)受体通路的改变。
3.2.3 压力感受器敏感性的增加 Gademan等【sup】[39]【/sup】回顾各种研究，得到一个结论：运动训练增加压力反射感受器的敏感性。Mousa等【sup】[40]【/sup】的研究表明， 运动训练可下调CHF兔延髓腹外侧的1型AngⅡ受体的mRNA和蛋白表达，这导致AngⅡ和AT受体的相应减少，从而增强了压力反射感受器的敏感性。AngⅡ依赖性机制或许可解释上述现象。
4 展 望
心力衰竭是复杂的临床综合征在不同方面产生的一系列非适应性反应，并形成自身的恶性循环。现已达成共识：综合治疗手段能够为CHF的患者带来更显著的益处【sup】[41]【/sup】。人类和动物的各种研究都证明，ET可改善心力衰竭的病理生理，临床和预后情况。这些研究的结果表明，ET的抗氧化，抗发炎和交感兴奋正常化作用在CHF患者的治疗中不容小觑。事实上，三个作用相互影响，共同参与了整个过程。此外，在动物实验中得出的结论还需在临床试验中确认，在初步的小型研究中得到的结论还需要在更大的前瞻性试验中验证。尽管研究人员作出了巨大努力以阐明其机制，但目前仍处于对其复杂机制的探究过程中。
参考文献：
[1] Keteyian SJ,Pia IL,Hibner BA,et al.Clinical role of exercise training in the management of patients with chronic heart failure[J].J Cardiopulm Rehabil Prev,2010,30(2):67-76.
[2] 中华医学会心血管病学分会,《中华心血管病杂志》编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(12)：1076-1095.
[3] Piepoli MF,Davos C,Francis DP,et al ......
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