类风湿关节炎与动脉硬化关系探讨
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摘要：目的 探讨类风湿关节炎(RA)患者免疫机制与动脉硬化之间的关系。方法 比较不同程度类风湿患者治疗前后血脂、炎性标志物及颈动脉内膜厚度(IMT)的变化，并与正常人进行对照。结果 RA组与对照组相比，低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)偏高，高密度脂蛋白(HDL)水平低，且随着RA活动性增加，差别越来越明显(P<0.05)；C反应蛋白(CRP)、血细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)作为炎性标志物，与风湿活动密切相关，完全可以反映病情轻重及控制程度(P<0.05)；颈动脉内膜厚度比较，两者差别不明显(P>0.05)。结论 RA的病程及活动性和动脉粥样硬化的进展相关，即炎症程度越重，动脉粥样硬化病变程度越重。
关键词：类风湿关节炎；炎性标志物；颈动脉内膜厚度
中图分类号：R543.5 R256.2 文献标识码：B 文章编号：16721349(2012)02022702
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是人群中最常见的弥漫性结缔组织病，是一个以累及周围关节为主的多系统性、炎症性自身免疫疾病，其基本病理改变是关节滑膜慢性、进行性炎症，以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为主要临床表现。RA关节外的表现可以累及全身各系统，包括心脑血管系统(cardiocerebrovascular systom，CCVS)。研究表明RA患者罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的危险性明显增高，这一现象不能完全为高血脂、高血压、糖尿病、肥胖等传统心血管病危险因素所解释，可能与RA患者本身的免疫失调和长期慢性全身性炎症反应有关，RA炎症有可能在早期动脉粥样硬化中发挥重要的作用，并与传统的动脉粥样硬化危险因素有协同作用，促使动脉粥样硬化加速进展。
1 资料与方法
1.1 研究对象 经我院门诊和病房收治的类风湿关节炎患者200例，诊断标准参照1989年美国风湿病学会(ARA)类风湿关节炎分类标准，满足4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA。200例中间歇型60例，长期临床缓解型60例,进展型80例。另设正常人群为对照组100名，男55名，女45名。
1.2 方法 所有研究对象均测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、C反应蛋白(CRP)、血细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、D二聚体、纤维蛋白原、抗血小板抗体、抗心磷脂抗体，监测颈动脉内膜厚度(IMT)，随访6个月~12个月，比较颈动脉内膜厚度，签署同意书后进入观察期,至少12个月~24个月后汇总分析[1]。
2 结 果
2.1 血脂、血糖水平比较 RA组与对照组相比，LDL、TC偏高，HDL水平低，且随着RA活动性增加，差别越来越明显，即长期临床缓解组LDL、TC最低，进展组指标最高。空腹血糖(PFG)也呈现类似变化。详见表1。
2.2 炎性标志物水平比较 CRP、ESR、RF作为炎性标志物，与风湿活动密切相关，完全可以反映病情轻重及控制程度。详见表2。
2.3 颈动脉内膜厚度比较(见表3) 由于选择病例中，有部分患者没有在规定的时间内及时复查，且动脉内膜的测量与仪器精确度、操作者的技术、测量误差均有很大关系，本实验观察的时间较短，因此结果与文献稍有偏差。
3 讨 论
目前全球人群中，RA患病率为0.5%,中国人群患病率为0.32%～0.36%。RA的致残率较高,心血管疾病作为其主要的死亡原因之一，已引起广泛的关注。研究显示RA患者并发心血管疾病的危险性增加2倍～5倍，平均预期寿命缩短5年～10年。因此，临床医生应该重视类风湿性关节炎患者在心血管方面的临床表现，不断探讨发病机制及治疗措施。
绝大部分RA患者在心血管方面的改变以动脉粥样硬化为主，而血脂代谢紊乱被认为是动脉粥样硬化的一个重要发病机制。病理活检研究表明，动脉粥样硬化是导致RA患者心血管病变的最主要原因。除常见的危险因子外，类风湿性关节炎疾病的本身特点(炎性反应、内皮细胞功能异常)及免疫抑制治疗(尤其是激素治疗)均是参与动脉粥样硬化病变发展的潜在关键因素。与RA密切相关的全身慢性炎症及细胞、体液介导的特异性自身免疫反应也在动脉病变的过程中起着重要的作用。本研究显示，RA进展期患者血浆中LDL增加，而LDL本身还可降低总胆固醇的逆运转，这些血脂代谢紊乱是引起动脉内膜中层厚度增厚，导致动脉硬化的重要危险因素。在动脉粥样硬化斑块中能够看到单核巨噬细胞和不同亚型的淋巴细胞，且数量随疾病的发展而增加。STCnbeck等[2]在动脉壁正常组织中只能检测到环氧化酶(COX1)，但在动脉粥样硬化斑块中除COX1外还能检测到COX2，后者是介导炎性介质前列腺素(PGE)的环氧化酶，它可以发出一系列促动脉硬化的作用：增加血管通透性、增加单核细胞黏附、巨噬细胞趋化、最终导致炎性细胞因子和基质金属蛋白酶的激化[3]。目前关于RA患者的血脂代谢紊乱的研究较少，且结果不尽一致。尽管如此，仍有一些证据显示在活动性RA中脂蛋白a(LPa)和LDL水平明显升高。未治疗的类风湿性关节炎的老年患者与无类风湿性关节炎的同龄人相比，有较低的HDL和载脂蛋白AI水平，平均总胆固醇水平和其他血脂标志物水平两组之间无统计学意义。未使用改善疾病药物或糖皮质激素治疗的类风湿性关节炎与60岁或以上患者的不良血脂构成相关，表现为较低的HDL和载脂蛋白AI浓度。类风湿性关节炎引起的炎症对血脂水平有逆影响，从而可能使这个人群动脉粥样硬化的风险增加。
炎症的重要作用提示动脉粥样硬化和RA的病理存在着很多相似之处，即都有巨噬细胞、B细胞、T细胞和内皮细胞活化的证据，亦都有Th1/Th2比值改变和炎性细胞因子的升高[2]。这也是动脉粥样硬化容易在以慢性炎症和免疫紊乱为特征的RA中出现的理论基础，事实上在RA的病理生理中出现的许多炎症细胞和介质，对动脉粥样硬化病变的发展至关重要。国外研究发现在RA临床中，病程延长、关节畸形计数增多、ESR或CRP值增高都与动脉粥样斑块的增加相关，且RA的系统性炎症对动脉粥样硬化的致病效应先于传统心血管危险因素。
本研究证实RA的病程及活动性和动脉粥样硬化的进展相关，即炎症程度越重，动脉粥样硬化病变程度越重。因此使用各种DMARDs治疗早期RA，可以改善血管内皮功能，抑制炎性反应，延缓动脉硬化的进展。流行病学和临床已经证实炎症标记物对心血管事件风险有较强预示作用。无论是在动脉粥样硬化病变的早期始动阶段还是在稳定型向不稳定型心绞痛的转变过程中，CRP都是动脉粥样硬化病变形成中活跃的、直接的参与者。它可以激活补体系统，诱导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白1和分泌内皮素1、白细胞介素6，上调黏附分子(细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1和选择素)，介导巨噬细胞吞噬LDL和刺激单核细胞产生细胞因子。
综上所述 ......
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