中药调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究进展(1)
摘要：血管平滑肌细胞作为血管中膜的主要成分，其异常增殖是高血压血管重构以及血管增殖性疾病的主要病理基础。中药治疗高血压的临床效果肯定，目前对中药治疗高血压的机制等相关研究越来越深入。本文就近年来中药调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究进展做一综述。
关键词：高血压；血管平滑肌细胞；增殖；综述
中图分类号：R544.1R255.3 文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.16721349.2014.07.049 文章编号：16721349(2014)07087403
在机体正常状态下，血管平滑肌细胞(VSMC)位于血管中膜，以收缩表型为主，数目较稳定；而在氧化应激、刺激、外伤等病理状态下，迁移至内膜下，转变为合成表型，开始不断增殖，其增殖在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄等心血管疾病的发生发展中发挥重要作用[1]。VSMC增生、肥大和向内膜下迁移等生物行为改变，又与VSMC的信号传导途径和凋亡密切相关[2]，因此对高血压的发生、发展以及防治均需对VSMC增殖进行深入的研究。近年来，中药对高血压VSMC增殖影响研究取得较大的进展。
, 百拇医药
1 平滑肌细胞增殖与高血压
高血压是临床常见的多因素疾病，其发展极易导致心、脑、肾等脏器的器质性病变和功能损害，高血压血管重构是近年来随着基础心血管病学研究发展提出的高血压靶器官损害的一种重要机制，它既是高血压的重要病理变化，又是高血压维持、器官损害的结构基础。20世纪末研究表明[3，4]，VSMC过度生长是高血压条件下血管重构的经典机制。VSMC异常增殖和纤维化引起血管壁增厚和管腔狭窄，造成血管重构，可促进高血压等疾病的形成和发展，影响心脑肾等重要器官的结构与功能，最终导致这些器官功能衰竭，是心血管疾病死亡的主要原因之一。VSMC增殖受生长刺激因子和抑制因子的双重调节，生理条件下VSMC存在着有序的增殖与凋亡，两者保持平衡。在病理情况下，外界环境造成某些细胞因子通过刺激信号转导网络调节某些基因表达发生异常改变使VSMC的增殖失控，引起血管壁一系列的变化。进一步研究证实，高血压病理状态下可见VSMC增生，并向内膜下迁移，使血管腔变窄、管壁增厚、外周阻力增高。成熟机体的VSMC呈收缩表型，具有收缩功能，如从收缩表型向合成表型转化，则造成VSMC增生、肥大和向内膜下迁移等生物行为改变，而这种改变又与VSMC的信号传导途径和凋亡密切相关[5，6]。近年来，高血压的临床治疗目标已从仅限于控制血压水平，提高到了逆转血管重构的高度[7]。VSMC增殖与多种信号转导通路及基因有关，目前研究最多的细胞内信号转导通路主要有：①丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路；②磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)通路；③ SrcFAK通路；④ JAK/sTAT途径。参与VSMC增殖调控的基因主要有cmyc、cfos、cjun和csis、bcl2和bax、ras、p53和p16、TGFβ等。抑制VSMC增殖的内源性活性物质主要有：一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)、钠利尿肽类(NP)等。VSMC增殖的各条通路之间存在着广泛且复杂的交联机制，形成一个复杂的信号网络。
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2 中药调控高血压血管平滑肌细胞增殖研究进展
2.1 中药复方调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究 胡羽添[8]对自发性高血压大鼠研究发现，天麻钩藤饮可明显改善心肾血管形态，并能抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而起到降低血管紧张度的作用。且其扩张血管，抑制血小板黏附聚集作用明显优于钙拮抗剂硝苯地平和石决对照组。孟云辉等[9]观察镇肝熄风汤对自发性高血压大鼠血管组织形态学改变及血管平滑肌细胞增殖核抗原(PCNA)的表达，结果发现，与同源雄性京都威斯特大鼠相比，SHR组胸主动脉中膜增厚，PCNA表达增强，且镇肝熄风汤组和依那普利组可有效抑制PCNA表达增强，改善动脉中膜厚度，认为镇肝熄风汤可能通过抑制SHR大鼠血管平滑肌细胞增殖，改善血管重塑。庞毅等[10]体外培养自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞，观察“调肝肾、祛痰瘀”复方含药血清干预血管重构效应，结果发现，使用含药血清后，各中药血清组AngⅡ、ACE均较正常血清组低，认为调方含药血清可降低胞内Ang Ⅱ含量和ACE活性，抑制VSMC增殖肥大。魏国[11]对肾性高血压大鼠主动脉中膜平滑肌细胞研究发现，钩藤复方中药能够改善肾性血压大鼠主动脉中膜平滑肌细胞增殖、迁移等病理改变，其机制与钩藤复方中药抑制bFGF和OPN对VSMC表型转化的促进作用相关。叶武等[12]通过对自发性高血压大鼠研究发现，在有效降压的基础上早期长期使用复方丹参滴丸能显著降低血管平滑肌细胞增长率，认为其可能通过生物学效应的产生来遏制力学效应，改善血管壁的重建和增厚。
, http://www.100md.com
孙敬昌等[13]发现，清热降压方可抑制SHR大鼠胸主动脉重塑，并认为其机制与抑制胶原合成，降低血液循环及血管组织中平滑肌细胞生长因子的表达有关，抑制平滑肌细胞增殖、迁移和黏附。钟广伟等[14]研究提出，平肝潜阳法通过下调HSP27的表达，减弱该因子促进VSMC的增殖作用，达到抑制血管壁肥厚性重构的作用，这可能与中药复方的多靶点、多途径干预机制有关。
张永锋等[15]采用3H胸腺嘧啶核苷掺入法、电镜、细胞计数等方法观察通脉1号对SHR大鼠胸主动脉平滑肌细胞生长、增殖及超微结构的影响，结果发现通脉1号能显著减少VSMC
对3H胸腺嘧啶的提取，抑制平滑肌细胞的生长，促进VSMC超微结构的改变，认为通脉1号能抑制SHR大鼠血管平滑肌细胞增殖的效应。益气活血中药可调节VSMC的增殖行为，其具体机制与调节VSMC增殖基因的表达有关[16]。
2.2 中药有效成分调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究 近年来研究表明[1719]，雷公藤甲素、姜黄素酯化物、三七总皂苷等多种中药有效成分可以影响VSMC的增殖，中药对不同细胞因子有调节作用，其作用机制较为复杂。有实验表明[20]，增龄和高血压均能造成大鼠主动脉VSMC衰老，人参、三七、川芎提取物能够延缓VSMC的衰老，促进细胞周期停滞以抑制细胞生长。雷燕等[21]研究表明，人参、三七、川芎提取物可能通过诱导PPAR的表达，抑制MMP9的表达，对VSMC的增殖起抑制作用，降低其增殖水平，减少负性细胞因子的表达，降低增龄和高血压对VSMC的损害，延缓血管老化。, 百拇医药(谭元生 唐文利)
关键词：高血压；血管平滑肌细胞；增殖；综述
中图分类号：R544.1R255.3 文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.16721349.2014.07.049 文章编号：16721349(2014)07087403
在机体正常状态下，血管平滑肌细胞(VSMC)位于血管中膜，以收缩表型为主，数目较稳定；而在氧化应激、刺激、外伤等病理状态下，迁移至内膜下，转变为合成表型，开始不断增殖，其增殖在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄等心血管疾病的发生发展中发挥重要作用[1]。VSMC增生、肥大和向内膜下迁移等生物行为改变，又与VSMC的信号传导途径和凋亡密切相关[2]，因此对高血压的发生、发展以及防治均需对VSMC增殖进行深入的研究。近年来，中药对高血压VSMC增殖影响研究取得较大的进展。
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1 平滑肌细胞增殖与高血压
高血压是临床常见的多因素疾病，其发展极易导致心、脑、肾等脏器的器质性病变和功能损害，高血压血管重构是近年来随着基础心血管病学研究发展提出的高血压靶器官损害的一种重要机制，它既是高血压的重要病理变化，又是高血压维持、器官损害的结构基础。20世纪末研究表明[3，4]，VSMC过度生长是高血压条件下血管重构的经典机制。VSMC异常增殖和纤维化引起血管壁增厚和管腔狭窄，造成血管重构，可促进高血压等疾病的形成和发展，影响心脑肾等重要器官的结构与功能，最终导致这些器官功能衰竭，是心血管疾病死亡的主要原因之一。VSMC增殖受生长刺激因子和抑制因子的双重调节，生理条件下VSMC存在着有序的增殖与凋亡，两者保持平衡。在病理情况下，外界环境造成某些细胞因子通过刺激信号转导网络调节某些基因表达发生异常改变使VSMC的增殖失控，引起血管壁一系列的变化。进一步研究证实，高血压病理状态下可见VSMC增生，并向内膜下迁移，使血管腔变窄、管壁增厚、外周阻力增高。成熟机体的VSMC呈收缩表型，具有收缩功能，如从收缩表型向合成表型转化，则造成VSMC增生、肥大和向内膜下迁移等生物行为改变，而这种改变又与VSMC的信号传导途径和凋亡密切相关[5，6]。近年来，高血压的临床治疗目标已从仅限于控制血压水平，提高到了逆转血管重构的高度[7]。VSMC增殖与多种信号转导通路及基因有关，目前研究最多的细胞内信号转导通路主要有：①丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路；②磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)通路；③ SrcFAK通路；④ JAK/sTAT途径。参与VSMC增殖调控的基因主要有cmyc、cfos、cjun和csis、bcl2和bax、ras、p53和p16、TGFβ等。抑制VSMC增殖的内源性活性物质主要有：一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)、钠利尿肽类(NP)等。VSMC增殖的各条通路之间存在着广泛且复杂的交联机制，形成一个复杂的信号网络。
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2 中药调控高血压血管平滑肌细胞增殖研究进展
2.1 中药复方调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究 胡羽添[8]对自发性高血压大鼠研究发现，天麻钩藤饮可明显改善心肾血管形态，并能抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而起到降低血管紧张度的作用。且其扩张血管，抑制血小板黏附聚集作用明显优于钙拮抗剂硝苯地平和石决对照组。孟云辉等[9]观察镇肝熄风汤对自发性高血压大鼠血管组织形态学改变及血管平滑肌细胞增殖核抗原(PCNA)的表达，结果发现，与同源雄性京都威斯特大鼠相比，SHR组胸主动脉中膜增厚，PCNA表达增强，且镇肝熄风汤组和依那普利组可有效抑制PCNA表达增强，改善动脉中膜厚度，认为镇肝熄风汤可能通过抑制SHR大鼠血管平滑肌细胞增殖，改善血管重塑。庞毅等[10]体外培养自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞，观察“调肝肾、祛痰瘀”复方含药血清干预血管重构效应，结果发现，使用含药血清后，各中药血清组AngⅡ、ACE均较正常血清组低，认为调方含药血清可降低胞内Ang Ⅱ含量和ACE活性，抑制VSMC增殖肥大。魏国[11]对肾性高血压大鼠主动脉中膜平滑肌细胞研究发现，钩藤复方中药能够改善肾性血压大鼠主动脉中膜平滑肌细胞增殖、迁移等病理改变，其机制与钩藤复方中药抑制bFGF和OPN对VSMC表型转化的促进作用相关。叶武等[12]通过对自发性高血压大鼠研究发现，在有效降压的基础上早期长期使用复方丹参滴丸能显著降低血管平滑肌细胞增长率，认为其可能通过生物学效应的产生来遏制力学效应，改善血管壁的重建和增厚。
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孙敬昌等[13]发现，清热降压方可抑制SHR大鼠胸主动脉重塑，并认为其机制与抑制胶原合成，降低血液循环及血管组织中平滑肌细胞生长因子的表达有关，抑制平滑肌细胞增殖、迁移和黏附。钟广伟等[14]研究提出，平肝潜阳法通过下调HSP27的表达，减弱该因子促进VSMC的增殖作用，达到抑制血管壁肥厚性重构的作用，这可能与中药复方的多靶点、多途径干预机制有关。
张永锋等[15]采用3H胸腺嘧啶核苷掺入法、电镜、细胞计数等方法观察通脉1号对SHR大鼠胸主动脉平滑肌细胞生长、增殖及超微结构的影响，结果发现通脉1号能显著减少VSMC
对3H胸腺嘧啶的提取，抑制平滑肌细胞的生长，促进VSMC超微结构的改变，认为通脉1号能抑制SHR大鼠血管平滑肌细胞增殖的效应。益气活血中药可调节VSMC的增殖行为，其具体机制与调节VSMC增殖基因的表达有关[16]。
2.2 中药有效成分调控高血压血管平滑肌细胞增殖的研究 近年来研究表明[1719]，雷公藤甲素、姜黄素酯化物、三七总皂苷等多种中药有效成分可以影响VSMC的增殖，中药对不同细胞因子有调节作用，其作用机制较为复杂。有实验表明[20]，增龄和高血压均能造成大鼠主动脉VSMC衰老，人参、三七、川芎提取物能够延缓VSMC的衰老，促进细胞周期停滞以抑制细胞生长。雷燕等[21]研究表明，人参、三七、川芎提取物可能通过诱导PPAR的表达，抑制MMP9的表达，对VSMC的增殖起抑制作用，降低其增殖水平，减少负性细胞因子的表达，降低增龄和高血压对VSMC的损害，延缓血管老化。, 百拇医药(谭元生 唐文利)