张 静,张国瑞,王立君,杜 超

    过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂研究进展

    张 静,张国瑞,王立君,杜 超

    2型糖尿病;过氧化物酶体增殖物激活体;进展

    2型糖尿病(T2DM)是主要心血管危险因素之一。70%以上T2DM患者死于心血管并发症,T2DM已被列为冠心病(CHD)的等危症[1],控制血糖水平是预防T2DM患者心血管并发症的重要手段,除此之外,还应干预高血压、血脂异常、腹型肥胖、代谢综合征等。STENO-2研究发现,综合干预T2DM患者的多种心血管危险因素可显著改善患者预后[2]。因此,国内外学者努力开发可控制心血管多重危险因素的降糖新药。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族中的一类配体依赖的核转录因子,其亚型的配体激动剂不仅可以改善包括T2DM、高血压和肥胖等在内的胰岛素抵抗(IR)综合征,还可减缓动脉粥样硬化(AS)的进程。本文就PPARs激动剂的相关研究进展进行综述。

    1 PPARs概述

    PPARs属于Ⅱ型核激素受体超家族,主要包括3种亚型,即PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。PPAR-α主要表达于肝细胞、心肌细胞等;PPAR-γ主要在大肠和脂肪组织中表达;PPAR-δ表达较广泛,在脑、结肠和皮肤中表达较高。PPARs是人类代谢相关性疾病防治药物的重要靶点,参与调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化以及炎症反应等,与许多病理生理过程如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、T2DM、AS及肿瘤等相关。PPAR-α激动剂贝特类药和PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮类(TZD)已广泛应用于临床。PPAR-δ是抗T2DM药物作用的靶点,随着T2DM形成机制研究的不断深入,PPARs双重或多重激动剂已成为近年来研发的热点。

    1.1 PPAR-α激动剂的相关研究PPAR-α激动剂激活后可降低三酰甘油(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL-C)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A-Ⅰ水平,促进细胞内胆固醇流出及体内胆固醇逆向转运,抑制氧化应激和炎性反应[3]。贝特类调脂药是最早的PPAR-α人工合成激动剂,以贝特药物为代表,是全身性脂质调节剂。贝特类药物能激活主要分布在肝脏、骨骼肌、心肌中的PPAR-α,延缓AS进展[4]。VA-HIT研究表明吉非贝齐可降低合并T2DM患者的CHD死亡率及脑卒中发生率[5]。BIP试验结果显示苯扎贝特可使HDL-C上升18%,TG降低21%,非致死性心肌梗死和猝死减少9.4%,当基线TG≥2.26 mmo l/L时,苯扎贝特使患者主要心血管终点事件累计减少39.5% ......