曹亚选，郑荣菲，王 贺

    心力衰竭是几乎所有心血管疾病的终末阶段，严重威胁着人类的健康。虽然近年来心力衰竭的治疗进展明显，但是心力衰竭病人的预后仍然不容乐观，其5年生存率仅为50%左右[1]。无论是发展中国家还是发达国家，心力衰竭都有很高的发病率、死亡率和医疗费用占比[2]。我国一项针对心力衰竭进行的抽样调查结果显示，随着年龄增加，心力衰竭患病率逐年上升[3]。研究证实，钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是将神经体液刺激与心脏重构关联的重要介质，心脏疾病早期即伴随CaMKⅡ活性升高，而晚期或终末期心力衰竭病人CaMKⅡ表达明显上调[4]。CaMKⅡ的表达和活性增加被证明在调节心肌细胞死亡中起着核心作用。因此，抑制CaMKⅡ活性也被认为可能是治疗心力衰竭新的靶点。现综述近年来CaMKⅡ在心力衰竭过程中作用机制的相关进展，为心力衰竭的研究和治疗提供依据。

    1 CaMKⅡ的分布

    钙离子/钙调蛋白依赖性激酶(CaMK)是一类对细胞内钙离子变化做出反应的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要由3个成员组成：CaMKⅠ、CaMKⅡ和CaMKⅣ。CaMKⅡ是由2个六聚体环堆叠而成的十二聚体结构，具有广泛的组织分布。研究发现CaMKⅡ存在4种异构体(α、β、δ、γ)，每种异构体都由一个单独的基因编码。不同组织中异构体的分布也不相同，其中，α和β异构体在脑中高度表达，而心脏中表达的主要异构体是δ以及较少量的γ[5]。CaMKⅡδ已经被证明是影响心力衰竭发生发展的关键。CaMKⅡδ在体内可产生多种不同的剪接变体，然而目前尚不能确定哪种CaMKⅡδ剪接变体在CaMKⅡ介导的心脏病中起主要作用。

    2 CaMKⅡ的激活

    每个CaMKⅡ单体包括N-末端催化结构域、调节域和C-末端结合结构域3个主要结构。在CaMKⅡ的非活性状态下，催化结构域被调节域空间阻断，这种模式也被称为自抑制状态。随着细胞内钙离子浓度的升高，钙离子与钙调蛋白(CaM)结合，钙化的CaM与CaMKⅡ调节域中的钙离子/CaM结合位点结合并激活CaMKⅡ，导致CaMKⅡ构象发生变化，暴露出催化结构域的激酶底物和三磷酸腺苷(ATP)结合位点，允许底物和ATP进入催化域。即使在钙离子/CaM复合物解离后，自动磷酸化也赋予CaMKⅡ自主激酶活性，从而防止催化结构域与自抑制结构域的重新结合[6]。事实上，除了通过钙离子/CaM结合的典型激活方式，CaMKⅡ活性还受到许多翻译后修饰的调节 ......