邓 捷，贺建东，韩冲芳

    昼夜节律是大约24 h的生物节律，可以使机体为昼夜周期带来的波动做好准备，使体内生物学功能与环境变化保持一致。在哺乳动物中，昼夜节律受生物钟的调节。生物钟可以分为位于下丘脑视交叉上核中的中央时钟[1]以及几乎存在于每个组织中的外围时钟[2]。光作为主要生物钟输入信号，通过视网膜转化为神经脉冲传输至视交叉上核的中央时钟，中央时钟将神经和体液信号传递到身体其他组织的外周时钟，使细胞时钟同步[3]。外周时钟除了接受中央时钟发出的信号，还响应其他组织特定的同步信号(例如食物摄入和锻炼)[4-6]。生物钟是心血管生理与疾病的重要调节器，心肌细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞中都存在外周时钟[7-10]，调节各种病理及生理功能，例如内皮功能、血压、心率及急性心肌梗死、心律失常的发生[11]。

    1 生物钟的分子机制

    生物钟由复杂的自动调控性转录-翻译反馈环组成，它们通过相互作用使生物钟控制的基因节律性表达，最终导致蛋白质组和细胞功能的振荡[12]。主反馈回路由核心生物钟基因组成，包括：芳烃受体核转运蛋白样蛋白(BMAL)1，生物钟运动输出周期蛋白kaput(CLOCK)，花隐色素(CRY)1、CRY2，周期生理蛋白(PER)1、PER2、PER3[13]。次要反馈回路由孤儿核受体(ROR)1、ROR2、视黄酸受体相关的孤儿受体Rev-erbα(也称为NR1D1)组成[14]。在24 h昼夜节律开始时，BMAL1和CLOCK蛋白形成复合物(异二聚体)。BMAL1-CLOCK异二聚体与PER和CRY时钟基因的增强子元件(E-box)结合，激活其转录和翻译(正反馈)。PER和CRY在细胞质中聚积，然后也形成异二聚体并转运至细胞核，从而抑制BMAL1-CLOCK的转录活性，并因此抑制其编码基因的转录(负反馈)。生物钟的核心元素(例如BMAL1和CLOCK)不仅可以保持时钟转动，而且还可以与时钟控制基因的E-box结合，从而实现大部分基因组24 h有节奏地激活。BMAL1-CLOCK异二聚体还激活ROR和Rev-erbα，这些组件竞争性结合位于BMAL1启动子区域的ROR反应元件(RORE)，从而导致BMAL1转录的激活或抑制。ROR1和ROR2充当BMAL的转录激活因子，而Rev-erbα抑制BMAL1转录[15]。对于BMAL1的节律性表达这个次级反馈回路是必不可少的。昼夜节律还受其他各种过程的调节，并且与这些反馈回路相辅相成。

    2 缺氧诱导因子(HIF)途径传感细胞氧信号

    HIF-1是哺乳动物细胞中氧稳态的中心调节因子 ......