谢许峰,谭颖颖,黄星星,任晓芳

    心力衰竭是各种心血管疾病发展到终末期导致的心脏功能衰竭[1]。心力衰竭的发生主要与心肌能量代谢异常、心室重构、心肌纤维化、心肌细胞凋亡等息息相关。其中,心肌能量供给不足或者代谢障碍往往损及线粒体结构和功能,会迫使心肌超负荷工作,从而引发心脏结构及功能受损。而心脏重构是心力衰竭产生和发展的基本机制,心肌纤维化是心脏重构的重要原因,预防和延缓心脏重构已经成为心力衰竭治疗的主要方向[2]。临床上使用最为广泛的强心、利尿和扩血管药物所带来的明显的副作用日益引起关注。而中药因其多通路、多靶点、副作用少的优势,目前在临床和科研中备受期待。本研究系统地整理了中医药从分子生物学角度调控心力衰竭和影响心肌细胞活动的研究现状,以期为中医药临床和实验研究提供更加精准的研究方向,为研究人员提供新思路。

    1 中医药调控心力衰竭分子机制

    1.1 中医药调控心力衰竭腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)/过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号通路 AMPK/PPARα在促进线粒体生物发生和改善衰竭心肌能量代谢方面发挥着重要作用。AMPK 是生物能量代谢的阀门,与线粒体的生物发生有关[3]。PPAR 是核激素受体家族中的配体激活受体,其中,PPARα是该信号通路的下游靶点,与AMPK的表达呈正相关,主要参与脂肪酸的氧化,促进多种脂肪酸代谢酶和基因表达,提高脂肪酸的利用率[4]。心力衰竭发生后,血氧供需异常、线粒体损伤,三磷酸腺苷(ATP)下降,线粒体氧化磷酸化功能异常,AMPK/PPARα表达减少,会进一步加重心力衰竭[5]。另外,本通路可促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)基因表达,调控糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制糖原合成,保障心肌能量代谢底物的供给。

    实验观察以腹主动脉缩窄法建立舒张性心力衰竭大鼠模型探讨补阳还五汤和酒石酸美托洛尔对心肌能量代谢的影响,研究发现,手术后仅予等离子水的大鼠线粒体数量减少、形态异常,一磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)显著升高,ATP 显著减少,而补阳还五汤、酒石酸美托洛尔两组均可见AMP、ADP 明显减少,而ATP 含量增加,镜下线粒体数量明显增加,形态也得以改善;酶联免疫吸附法(ELISA)结果表明,补阳还五汤与酒石酸美托洛尔对能量代谢的改善可能与两者均可激活舒张性心力衰竭大鼠AMPK 通路,上调PPARα、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)的表达有关[6],其中,靶标PGC-1α主要参与激活多种与氧化磷酸化有关的基因,促进底物的氧化磷酸化,驱使ATP 的合成[7] ......