冯金妹,牛争平,王建红

    脑卒中是具有高发病率、致残率、致死率的疾病,全球每年有1 370 万人受脑卒中影响,导致550 万人死亡,表明全球脑卒中负担沉重[1]。在全球范围内,脑卒中仍然是2019 年第二大死亡原因、第三大致残原因[2],成为严重公共卫生问题。急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型,占我国脑卒中的69.6%～70.8%[3],而动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中的主要原因之一。有报道指出低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险降低相关,包括心血管疾病和脑卒中[4]。PCSK9 属于分泌型丝氨酸蛋白酶家族,称为原蛋白转换酶(PCs)[5],是由1 号染色体上的PCSK9 基因编码的,在许多组织和细胞中普遍表达[6]。PCSK9 由31～152 个残基的原结构域、1～30个残基的信号肽、153～451 个残基的C 末端结构域和153～451 个残基的催化区组成[7]。PCSK9 与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,导致其在细胞内降解,从而降低受体的活性,促进血清LDL-C 水平升高[8]。PCSK9 与缺血性脑卒中存在一定的相关性,并可能通过独立于LDL-C 之外的途径调节缺血性脑卒中的发生发展。

    1 PCSK9 与动脉粥样硬化

    1.1 PCSK9 在血脂稳态中的作用 高水平的血清LDL-C 与心脑血管疾病,特别是缺血性脑卒中的风险相关。研究发现,成熟PCSK9 的主要作用是降低LDLR 在肝脏或周围组织中的表达水平,从而间接阻止肝细胞和组织对LDL-C 的摄取[9]。成熟的PCSK9在蛋白质合成后,介导了未成熟的LDLR 从内质网到高尔基膜的运输,也可与成熟的LDLR 结合,并通过网状蛋白轻链/溶酶体的激活诱导其降解[10]。LDLR 聚集在肝细胞表面包被网状蛋白的凹坑中,在与LDL-C结合后,产生一个内吞囊泡[11]。在囊泡中,LDLR 可以通过构象变化导致低密度脂蛋白颗粒释放,LDLR 被循环回到肝细胞表面,从循环中提取更多的LDL-C,低密度脂蛋白颗粒运送到溶酶体被降解[11]。PCSK9 由肝细胞分泌,与LDLR 的表皮生长因子样重复A 结构域(EGF-A)结合,当PCSK9-LDLR 复合体内化时,PCSK9 的存在阻止了LDLR 的构象变化[12]。有研究认为环化酶相关蛋白-1(CAP-1)是PCSK9 降解LDLR所必需的,PCSK9 能够与CAP-1 相互作用,导致蛋白复合物LDLR/PCSK9/CAP-1 通过一种小窝蛋白依赖机制进入溶酶体降解,细胞表面的LDLR 减少,对LDL-C 清除能力下降[13] ......