李首才,杨尚铭,耿超强,杨慧宇,高 奋

    中叶素(intermedin,IMD)发现于2004年,是属于降钙素基因相关肽(CGRP)超家族的一种新型生物活性肽。CGRP超家族还包括降钙素、降钙素基因相关肽、胰淀粉样多肽和肾上腺髓质素[1],因其编码基因具有高度同源性。在人类22号染色体长臂远端(22q13.33)[2],IMD基因编码148个氨基酸组成的前IMD,前IMD可被剪切为IMD1-47和IMD8-47,随后又发现在92位精氨酸和93位组氨酸之间可剪切形成IMD1-53,而IMD1-53被认为是IMD主要活性片段,其N端分子内环的酰胺化结构和两侧的二硫键,是发挥生物活性的主要化学结构[3]。

    IMD在血浆中含量较低,然而其受体-降钙素受体样受体(CRLR)/受体活性修饰蛋白复合物(RAMPs)广泛存在于人体心血管系统中,IMD可与其受体复合物非特异性结合。RAMPs由3种亚型组成,并与CRLR相互结合发挥其作用:RAMP1与CRLR结合为降钙素基因相关肽受体,RAMP2或RAMP3与CRLR结合为肾上腺髓质素受体,而IMD对CRLR和3种RAMPs亚型复合物都有生物学活性[4]。既往研究发现,IMD在调节机体稳态和心血管疾病方面发挥着十分重要的作用[5],具有抗氧化应激、神经体液调节、抑制心室重构以及抗凋亡等多重效应。

    1 IMD抗心力衰竭作用机制

    心力衰竭是临床最常见的心血管疾病之一,患病率高且预后差,是心脏器质性病变的终末阶段,主要表现为渐进性的心室重构。随着心力衰竭病理生理机制的研究进展,促进了心力衰竭治疗的迅猛发展。其中,IMD作为一种新型生物活性肽,被证实可从多途径、多通路发挥抗心力衰竭作用。

    1.1 抑制心肌肥厚和纤维化途径 左心室肥厚是心力衰竭的重要危险因素之一,是心脏对压力负荷过重的一种病理性适应,目前研究认为心室肥厚可能与自噬减少有关。诸多体外证据表明IMD具有抗心肌肥厚和抗纤维化作用。Chen等[6]发现IMD通过激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2(MAPK/ERK1/2)通路介导肥大心肌细胞自噬使其凋亡,从而抑制心肌肥厚和纤维化,改善心功能。IMD是一种有效的抗纤维化生物活性肽,可明显降低成纤维细胞、胶原蛋白及转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平,从而抑制心肌纤维化,降低心力衰竭的发生和死亡风险。TGF-β的表达和Smad3蛋白的磷酸化是心肌纤维化的重要表达通路之一,Fang等[7]研究发现,IMD可以影响该通路信号传导,并上调基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达,降解细胞外基质,抑制成纤维细胞的过度表达 ......