罗超迪,闫 炀,郑幸龙,韩 丹

    抗癫痫药物苯妥英(phenytoin,PHT)是一种ⅠB类抗心律失常药物,主要作用于心肌细胞的电压依赖性钠离子通道(Nav1.5)[1]。苯妥英用作抗心律失常药物的典型剂量为每天200～400 mg,目标血药浓度为40～70 μmol/L[2]。然而,苯妥英引起的一些严重心脏不良反应已有报道,特别是在心律失常方面,包括心动过缓、窦性停搏、Ⅰ型Brugada型心电图模式和心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)[3-6]。体外研究表明,苯妥英引起的心律失常可能是由于其阻断了快速激活的延迟整流钾(IKr)通道而引起的[7]。苯妥英通过阻断IKr通道导致心脏复极时间延长,进而导致QT间期延长,早期后除极(early after depolarization,EAD)、延迟后除极(delayed after depolarization,DAD)和触发活动,增加了室性复极的透壁分散,最终导致尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)甚至心室颤动(ventricular fibrillation,VF)[8]。

    钙电流是由广泛分布于心脏组织的L型钙通道(Cav1.2)介导的,该通道在心脏组织中发挥重要的生理作用。心脏Cav1.2通道参与触发兴奋-收缩耦联(excitation-contraction coupling,EC),控制动作电位时程(action potential duration,APD)并且调节基因表达[9]。研究表明,当内向电流增加和/或外向电流减少时会发生EADs,导致心脏APD延长,其中钙离子(Ca2+)内流发挥重要作用,在这种条件下,动作电位平台期Cav 1.2通道可能重新激活并反向复极化[10]。研究还表明,细胞内Ca2+循环,特别是自发Ca2+释放是导致EADs的原因之一[11]。

    Cav1.2通道在心脏的起搏、心率、心律和收缩活动中发挥着关键作用[12] ......